NF-kB信号通路激活与大肠癌发生相关关系的分子机制研究

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1、分类号：R735.3单位代码：10183研究生学号：2014741008密级：公开吉林大学博士学位论文NF-κB信号通路激活与大肠癌发生相关关系的分子机制研究ThemolecularmechanismforactivationofNF-kappaBsignalpathwayandtheoccurrenceofcolorectalcancer作者姓名：石光专业：内科学研究方向：结肠癌发病机制指导教师：李东复教授培养单位：第二医院2018年4月NF-κB信号通路激活与大肠癌发生相关关系的分子机制研究

2、ThemolecularmechanismforactivationofNF-kappaBsignalpathwayandtheoccurrenceofcolorectalcancer作者姓名：石光专业名称：内科学指导教师：李东复教授学位类别：医学博士论文答辩日期：2018年05月28日授予学位日期：2018年05月28日答辩委员会组成：姓名职称工作单位主席李玉新教授东北师范大学委员王丽教授东北师范大学佟倜教授吉林大学第二医院张捷教授吉林大学第二医院杨俊玲教授吉林大学第二医院王珂教授吉林大学第二

3、医院未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方

4、式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：石光日期：年月日《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内容，愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国博硕士学位论文评价数据库》和CNKI系列数据库中使用，同意按章程规定享受相关权益。论文级别：□硕士■博士学科专业：内科学论文题目

5、：NF-kappaB信号通路异常激活与结肠癌发生的相关性的分子机制研究作者签名：石光指导教师签名：李东复2018年05月28日作者联系地址（邮编）：吉林大学第二医院自强街218号130041联系电话：18043182061中文摘要NF-κB信号通路激活与大肠癌发生相关关系的分子机制研究大肠癌（ColorectalcancerCRC）是全球范围内与癌症有关的死亡的主要原因之一，局部侵袭性和远处转移是导致大肠癌死亡的主要原因，其分子发病机制尚需进一步的阐明。大规模测序和其他基因分析的最新研究为大肠癌

6、增殖和侵袭分子机制的进一步研究提供了新的机会。NF-κB信号通路是一个新的研究方向。NF-κB信号通路在正常组织和各种癌症组织的增殖、发展和存活中起重要作用。增殖诱导配体（Aproliferation-inducingligand，APRIL）是肿瘤坏死因子（Tumornecrosisfactor，TNF）超级家族的成员，是可以刺激细胞增殖的细胞因子。APRIL在一些癌症（如结肠癌和胰腺癌）组织细胞中高表达，APRIL可以通过交联TNF受体TACI(TNFRSF13B)激活典型的NF-κB信号通

7、路。E-钙粘蛋白（E-cadherin）是介导上皮组织中钙依赖性细胞-细胞粘附的跨膜糖蛋白的主要成员。通过抑制细胞和阻止细胞运动而阻断肿瘤细胞侵袭正常组织。E-钙粘蛋白接受转录抑制子Snail的负调控，并且细胞内Snail的稳定水平依赖于NF-κB（p65或RelA）信号的激活。APRIL在结肠直肠癌组织和细胞系中高度表达。在本研究中第一部分，探讨了APRIL-p65NF-κB-Snail信号调节CRC中E-钙粘蛋白的假设。发现在结肠癌组织和结肠癌细胞系T84中Snail的表达与E-cadher

8、in的表达呈负相关。此外，APRIL在蛋白水平调控Snail，而并没有在mRNA水平调节。并且COP9信号体亚基2（CSN2）在mRNA和蛋白质水平上阻断Snail的泛素化和降解。同时，通过siRNA沉默T84细胞p65基因，可以导致Snail蛋白质水平上调，但对其mRNA水平无影响。此外，Snail的沉默导致E-钙粘蛋白E-钙粘蛋白和mRNA水平均降低。这些结果表明，APRIL-p65NF-κB-Snail信号转导在调节E-钙粘蛋白中起关键作用，对结肠癌中旁分泌炎症诱导的转移新机制有更深入了解