超临界反溶剂技术制备扑热息痛新剂型的研究

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1、PreparationofNewDosageFormsofParacetamolUsingSupercriticalAnti-solventProcessADissertationSubmittedfortheDegreeofMasterCandidate:ZiyiZhaoSupervisor:Prof.YanbinJiangSeniorEngineerGuangjunSongSouthChinaUniversityofTechnologyGuangzhou,China分类号：TQ学校代号：10561

2、学号：201521019001华南理工大学硕士学位论文超临界反溶剂技术制备扑热息痛新剂型的研究作者姓名：赵紫怡指导教师姓名、职称：江燕斌教授宋光均高工申请学位级别：工程硕士学科专业名称：化学工程研究方向：生物材料与制药工程论文提交日期：2018年3月6日论文答辩日期：2018年3月16日学位授予单位：华南理工大学学位授予日期：年月日答辩委员会成员：主席：杨育农教授级高工委员：欧阳新平教授、袁文辉研究员、高学农研究员、江燕斌教授摘要扑热息痛(paracetamol，PCA)又称对乙酰氨基酚或醋氨酚，是世

3、界卫生组织推荐的首选解热镇痛药。因其口服吸收快，一般剂量下对肝脏无伤害，成人及儿童均能使用。但因其目前儿童用药剂型缺乏，制剂规格不完整等原因，临床应用受到限制。实验与临床研究发现，共晶药物和药物包载可控制药品的粒径分布，提高药品的溶解度，提高抗压强度及实现控缓释，对提高扑热息痛的药用价值具有深远的意义。本文采用超临界溶析(SAS)技术，分别以甜菜碱（TMG）为共晶物、以羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）为载体材料，二氯甲烷/甲醇（DCM/MeOH）或二氯甲烷/5乙醇（DCM/EtOH）为相应的溶剂

4、体系，设计了L16(4)正交实验以考察溶剂配比、操作温度、操作压力、药物浓度、溶液流量等操作参数对扑热息痛-甜菜碱共晶或扑热息痛肠溶缓控释药物包载微球的影响。采用扫描电子显微镜(SEM)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、差示扫描量热(DSC)、拉曼光谱（Raman）等考察了所制备共晶或包载微球的粒径、形貌、热力学稳定性等理化性质差异。以甜菜碱为共晶形成物、二氯甲烷/甲醇为溶剂的正交实验中，SAS技术过程参数对扑热息痛-甜菜碱共晶含药量影响的主次因素按顺序分别为：过程压力P>溶液流速F>溶剂配比VR>

5、药物浓度C>过程温度T。最优操作条件是：VR(MeOH/DCM，v/v)=o0.5，C=30mg/mL，F=1.2mL/min，P=100bar，T=45C。SEM和粒径分析结果表明，SAS技术制备的扑热息痛-甜菜碱共晶微粒粒径为5um内，且具有多个晶习；XRD和DSC结果表明，扑热息痛与甜菜碱共晶的形成，体外释放实验显示经SAS技术制备的共晶释放速率提高；稳定性结果显示，经SAS技术制备的共晶稳定性高。以羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯为载体、二氯甲烷/乙醇为溶剂的正交实验中，过程参数对扑热息痛微球包封率的

6、影响的主次因素按顺序分别为：T>C>F>P>VR；最优操作条件是VR(EtOH/DCM，v/v)=3:10，C=7mg/mL，F=0.5mL/min，P=100bar，T=o50C。SEM和粒径分析结果表明，扑热息痛包载微球表面光滑且分散性较好；XRD和DSC结果表明，扑热息痛以无定型形式被包载在载体材料内部；体外释放实验显示经SAS技术制备的微球具有肠溶缓释效果；稳定性结果显示，经SAS包载药物稳定性高。本文的研究结果可为扑热息痛新剂型的研究与应用提供参考。关键词：超临界反溶剂技术；扑热息痛；甜菜碱

7、；邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯；微球IABSTRACTParacetamalalsocalledacetaminophen,isthepreferredantipyreticanalgesicsfortheworldhealthorganization.Childrenandadultsallcanusebecauseofitsfastoralabsorptionandnodamagetoliverinnormaldose.However,theapplicationislimitedbyitsweak

8、ness,includinglackofdrugdosageforms,incompletespecification,etal.Experimentalandclinicalstudiesfoundthatcocrystalandloadeddrugscouldcontroltheparticlesizedistribution,improvedrug‟ssolubility,increasedrug‟stensilestrengthandcontro