超临界反溶剂过程及其应用

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1、http://www.paper.edu.cn1超临界反溶剂过程及其应用李文秀，李志义,刘学武大连理工大学化工学院（116012）E-mail（wenxiuli2000@163.com）摘要：介绍用超临界反溶剂过程制备超细粉末的原理、特点及应用。对研究现状与主要成果进行了综述,对该技术的可行性、目前达到的水平与存在的问题以及今后发展需要解决的关键问题进行了述评。关键词：超临界反溶剂，超临界流体，超细微粒1.引言近年来，人们根据超临界流体的特性开发出一些超临界流体过程,用以粉体材料的超细化处理。这些过程能在接近常温下进行，且用超临界CO2代替有机溶剂后，可

2、以制得无溶剂污染的高纯超细颗粒。尽管这些过程尚处于研究阶段，但在药物超细化处理方面展现出广阔而独特的应用前景。超临界反溶剂(SupercriticalAnti-solvent)过程就是近年来提出的并且很有应用前景的超临界微粒制备方法之一。尽管SAS过程从1989年首次提出至今已有20余年的历史，但只到近几年，由于其应用潜力被人们不断地认识，才受到研究者的普遍关注。尤其随着化学材料、能源材料和医药对微粒的晶形、粒度和粒度分布的要求越来越高，SAS恰恰为此提供了广阔的开发空间。由于超临界流体的扩散速率比液体高两个数量级，它扩散到液体溶剂后迅速产生过饱和度并结

3、晶出小粒子。与传统的机械粉碎或研磨的微粒制造工艺相比，SAS过程制备条件温和、产品粒子流动性好、粒度可控，特别适用于热敏性生物活性物质的制备。更由于SAS可以改善药物的利用度,并使药物微粒具有良好的运输性质,而且大多数溶剂系统的相平衡数据可查,使SAS在医药工业具有很好的应用前景。可以说,SAS是粒子工程的一个重要技术支撑。2.超临界反溶剂过程原理及特点2.1SAS过程原理及特点[1]SAS方法是超临界反溶剂过程(SupercriticalAnti-Solvent)的简称，其原理是：将要制成超细粉体的固体溶质溶于某一溶剂(通常为有机溶剂)形成溶液，选择一

4、种超临界流体(通常为CO2)作为反溶剂。这种反溶剂一般不能溶解溶液中的溶质，但能与溶剂互溶，当反溶剂与1本课题得到国家自然科学基金资助（20176003）-1-http://www.paper.edu.cn溶液接触时，反溶剂迅速扩散至该溶液，使其体积迅速膨胀，溶质在溶剂中溶解度大大下降，在极短的时间内形成很大的过饱和度，促使溶质结晶析出。该过程瞬间完成,形成纯度高、粒径分布均匀的超细微粒。SAS过程的流程示意图如图1。图1SAS过程的流程示意图[2]SAS过程具有如下显著优点：首先，抗溶剂可选择临界温度和临界压力低的流体，从而可降低操作温度和压力，降低对

5、设备的要求，提高操作安全性。因而可选用临界温度31.1℃和临界压力7.2MPa的CO2作为抗溶剂。CO2在压缩状态下易溶于许多有机溶剂，因而极大地扩大了溶剂选择范围。而且因CO2无毒，不燃，容易获得，价格低廉等特点而得到广泛应用。SAS过程的操作条件温和，接近于常温，适用于热敏性、怕撞击、易改变的生物活性药物(如蛋白质)的微粉化和控缓释微球的制备，这是很多制粉方法所不能做到的。此外，通过SAS过程可获得粒径小且分布均一的超细粉体，并能够对制备的颗粒进行定形定径的控制。所制备的产品纯度高，无溶剂残留，不会产生任何污染，同样无需进行后处理。2.2SAS过程的

6、操作方式超临界反溶剂制备超细颗粒的实现有多种途径，许多研究者使用了各种不同的名称来表示这些过程，涉及到的名称有：气体反溶剂法(gasantisolution，GAS)、气溶胶溶剂萃取法(aerosolsolventextractionsystem，ASES)、SCF提高溶液分散法(solutionenhanceddispersionbysupercriticalfluids，SEDS)等。表1列举了一些药物结晶方面的应用。如果仅从SAS法的实验操作方式分为两种：间歇式操作和连续式操作。间歇操作又分为液体间歇操作和气体间歇操作。这两种操作方式的区别在于液体

7、间歇操作时，沉淀发生在液体相中，而气体间歇操作发生在超临界反溶剂相中。这两种操作不能保持在稳定的状态，因此很难分析过程参数对颗粒的最终特征的影响，而且这种间歇操作在工业上是很不合适的。在沉淀过程的最后，容器必须继续通入反溶剂来去除沉淀中的液体，这个操作是很重要的，实际上，如果没有这种洗净过程或者洗净过程的时间不够，那部分液体溶剂在降压过程中就会逸出而再溶于溶质中。就该流程而言，针对析出颗粒的团聚以及在降压时析出物的再溶解等问题,还有许多工作要做。连续式的主要特点是，溶液和超临界抗溶剂以并流(SEDS法)或逆流(ASES法)的方-2-http://www.

8、paper.edu.cn式连续输入沉淀室中.。在这种操作模式中，操作压力、溶液和