奥贝胆酸合成工艺优化及其残留钯的检测

《奥贝胆酸合成工艺优化及其残留钯的检测》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、工程硕士学位论文奥贝胆酸合成工艺优化及其残留钯的检测作者姓名王勇军工程领域生物工程校内指导教师张雷教授校外指导教师梁蔚阳教授所在学院生物科学与工程学院论文提交日期2018年4月13日SynthesisoptimizationofobeticholicacidandthedetectionofresidualpalladiumADissertationSubmittedfortheDegreeofMasterCandidate：WangyongjunSupervisor：ZhangLeiSouthChinaUnivers

2、ityofTechnologyGuangzhou,China分类号：062学校代号：10561学号：201421025454华南理工大学硕士学位论文奥贝胆酸合成工艺优化及其残留钯的检测作者姓名：王勇军指导教师姓名、职称：张雷教授申请学位级别：工程硕士学科专业名称：生物工程研究方向：药物开发论文提交日期：2018年4月13日论文答辩日期：2018年6月1日学位授予单位：华南理工大学学位授予日期：年月日答辩委员会成员：吴振强，杜红丽，吴海珍，王领，夏枫耿主席：吴振强委员：杜红丽，吴海珍，王领，夏枫耿摘要在内源性胆汁酸中，其

3、中鹅去氧胆酸具有最强的法尼醇X受体(FarnesoidXreceptor,FXR)激活活性，其EC50值为9.9μM。目前已发现的甾体类激活剂中，激活活性最强的为奥贝胆酸(Obeticholicacid)，其EC50值为99nM。奥贝胆酸为新一代人工合成的FXR的胆汁酸类激活剂，由佩鲁贾大学研究人员首先报导，后来授权给Intercept制药公司。该药物在治疗原发性胆汁性肝硬化的临床研究已经圆满完成，于2016年5月27日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，又于2016年12月12日获得欧洲药品管理局(EMA)批

4、准上市，商品名为Ocaliva。本论文对奥贝胆酸合成路线上的关键步骤进行优化。(1)对7位羰基的烯醇化条件进行了研究，得到了两种合成关键烯醇化产物IV的方法。相比已有文献报道的方法具有反应条件温和，产物收率高，操作简单易于工业化生产等一系列优点。(2)本论文对三氟化硼乙腈和三氟化硼乙醚两种试剂进行实验对比，得到具有良好性能的三氟化硼乙腈作为羟醛缩合的反应试剂。(3)在合成关键中间体V的过程中，本文对反应温度、反应时间、加料顺序、物料配比、淬灭温度进行了研究，得到了最佳的反应条件。(4)本论文对3α-羟基-6β-乙基-7

5、-羰基-5β-胆烷酸的6β-乙基构型转化过程开展了深入的研究，最优操作条件得到了确认。奥贝胆酸的113总收率为52.8%，纯度经HPLC测定为99.2%，终产物结构通过H-NMR、C-NMR和HRMS确证。目前，世界各国对药物中钯的残留量有严格的规定，欧洲药品监督中心就明确规定药品中钯的含量要低于1ppm。在奥贝胆酸合成过程的催化加氢步骤中不可避免的使用到钯作为加氢催化剂，可能会造成产品中金属钯残留量超标。因此，本文设计合成了一个用于检测奥贝胆酸产品中钯离子残留量的荧光探针。该探针对二价钯离子具有很好的响应，我们利用该

6、探针对奥贝胆酸中钯离子的含量进行了初步的测试。出于与合作公司的保密协议，该部分论文只包含对钯离子的检测性能的部分结果。我们筛选到该探针对银离子也具有很好的响应，所以，在后续的研究中，我们对该探针对银子的检测方面进行了评价和研究。关键词：法尼醇X受体；奥贝胆酸；原发性胆汁性肝硬化；探针IABSTRACTCDCAisthemostpotentialendogenousbileacidwithanEC50of9.9μM.Obeticholicacidwasfoundtobethemostpotentialsteroidala

7、gonistswithanEC50of99nM.ObeticholicacidasanewgenerationsyntheticbileacidactivatorofFXR,wasfirstlyreportedbytheresearchersinUniversityofPerugia,andthecompoundpatentwasauthorizedtoInterceptPharmaceuticals,Inc.TheclinicalresearchofthisdrugforthetreatmentofPBChasbee

8、nsuccessfullyaccomplished,anditwasapprovedbytheUSFoodandDrugAdministration(FDA)inMay27,2016.ThedrugwasalsoapprovedbytheEuropeanMedicinesAgency(EMA)inDecember12,2017,w