炎症因子诱导胰岛β细胞凋亡模型中CK2_NF-κB信号通路的作用研究

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1、ｐｆｉｉｍ炎症因子诱导胰岛β细胞凋亡模型中CK2/NF-κB信号通路的作用研究ThestudyofCK2/NF-κBpathwayinthemodelofinflammatorycytokines-inducedapoptosisofisletbetacells作者姓名：吕游专业名称：内科学研究方向：内分泌与代谢病指导教师：王桂侠教授学位类别：医学博士培养单位：白求恩第一医院论文答辩日期：2018年12月2日授予学位日期：2018年月日答辩委员会组成：姓名职称工作单位主席：金宁一研究员军事医学科学院委员：李玉新教授东北师范大学孙连坤教授吉林大学基础医学院刘建国教授吉林大学第一医院孟祥伟

2、教授吉林大学第一医院未经本论文作者的书面授权依法收存和保管本论文书面版，本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研宄工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研宄做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人

3、承担。学位论文作者签名：日期：年４月从日前言随着经济高速发展、生活方式的改变和老龄化进程的加速，糖尿病的患病率正呈快速上升的趋势，成为继心脑血管疾病、肿瘤之后另一个严重危害人民健康的重要慢性非传染性疾病。因此，积极而有效的阻止糖尿病及其相关疾病的进展意义重大。糖尿病为非感染性慢性炎症性疾病，其特点为体内慢性炎症通路的激活导致胰岛素抵抗，从而造成胰岛素相对分泌不足。同时，慢性炎症导致的胰岛β细胞功能障碍及凋亡是糖尿病发病的重要原因。足够数量的胰岛β细胞是机体能够正常分泌胰岛素的必要条件。β细胞功能受损包括β细胞数量的减少及其分泌胰岛素的能力下降。研究显示，胰岛β细胞功能上的改变在糖尿

4、病的发病初期尤其重要，而随着病程的延长，β细胞凋亡所致的细胞数量减少对于疾病的进展起着重要的作用。所以，调控各种因素导致的胰岛β细胞凋亡已成为糖尿病领域的研究热点。核因子kappaB（nuclearfactorkappaB，NF-κB）是细胞内最重要的核转录因子之一，它在许多刺激介导的细胞信息转录调控中起核心作用，参与多种基因的表达和调控。目前公认，转录因子NF-kB在炎症介导的胰岛β细胞凋亡过程中起到了关键作用，其机制是多种炎症因子、代谢应激、化学物质、UV等激活NF-kB信号通路后，导致NF-kB从细胞浆向细胞核内移位，从而引起细胞凋亡。最近的研究发现，抑制NF-kB信号通路可以降低炎症因

5、子诱导的胰岛β细胞凋亡的发生。酪蛋白激酶（Caseinkinase2，CK2）是蛋白激酶家族中的特殊成员，是一种信使非依赖性丝/苏氨酸激酶，主要作用是催化蛋白质磷酸化以调节蛋白质功能。CK2与神经退行性病变、炎症、心肌肥厚、病毒感染、囊性纤维化、肿瘤等疾病有关。研究表明，CK2能够通过调节NF-κB信号通路，参与胰岛素的分泌和释放。基于以上研究基础，本研究拟建立炎症因子诱导的胰岛β细胞凋亡模型，观察在炎症环境下胰岛β细胞的凋亡程度及NF-κB信号通路在上述模型中的作用机制；其次，应用siRNA技术下调CK2蛋白表达，验证CK2介导NF-κB信号通路在胰岛β细胞凋亡模型中的作用，研究NF-kB信

6、号通路相关蛋白的表达、移位情况，同时测定siRNA干预前后的胰岛β细胞功能，以明确在炎症因子诱导的胰岛β细胞凋亡模型中CK2/NF-κB信号通路的作用机制，为临床防治糖尿病提供新思路。ICK2在NF-κB信号通路中的作用机制图NF-κB抑制蛋白（IkappaB，IκB），IκB激酶（IκBkinase，IKK）II中文摘要炎症因子诱导胰岛β细胞凋亡模型中CK2/NF-κB信号通路的作用研究背景：炎症介导的胰岛β细胞凋亡是糖尿病发生发展的重要途径之一。转录因子NF-κB在此过程中起到了关键作用，其信号通路被多种炎症因子、代谢应激等激活后，导致NF-κB从细胞浆向细胞核内移位，从而诱导胰岛β细胞凋

7、亡。近年来，越来越多的研究结果发现，CK2与细胞凋亡存在密切的关系。而CK2是否通过NF-κB信号通路参与调控胰岛细胞凋亡的机制尚不明确。目的：本研究应用炎症因子（TNF-α+IFN-γ+IL-1β）联合作用于胰岛β细胞系MIN6，建立胰岛β细胞凋亡模型；观察在炎症环境下胰岛β细胞凋亡情况以及NF-κB信号通路相关蛋白表达的变化。另外，通过siRNA下调CK2的蛋白表达，比较siRNA干预前后CK