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1、肿瘤的生物学行为第一节肿瘤的生长生物学1.细胞周期与肿瘤细胞从一次分裂结束起到完成另一次分裂结束止称为一个细胞周期(cellcycle)。一、肿瘤细胞动力学细胞周期的分期细胞周期间期(interphase)分裂期(M期,mitosis)G1期(DNA合成前期)S期(DNA合成期)G2期(DNA合成后期)G1SG2M细胞形态没有显著的变化,但进行着活跃的生化代谢G1期:DNA合成前期,细胞体积明显增大RNA和蛋白质生物合成迅速进行(数小时～数天～数月）.S期:DNA合成期,DNA含量增加1倍(8~30h)G2期:DNA合成后期,DNA合成终止（2～8.5h)细胞
2、间期各期的特点SG2MG1G0细胞（休止细胞）：暂不增殖，可重新进入细胞周期不再增殖：终末分化细胞或永久细胞，如神经细胞，肌细胞增殖细胞非增殖细胞处于细胞周期的细胞增殖细胞和非增殖细胞细胞周期分析G0/G1SG2/M细胞周期关卡（checkpoints)也称细胞周期检查点。至少有三个：G1-SS-G2G2-M功能：DNA损伤检查——有无损伤、合成、复制错误细胞周期时相检查——确保细胞周期时相的严格次序和不重复性。增殖比率和倍增时间增殖比率(growthfraction，GF)：也称生长分数。指增殖细胞群在肿瘤细胞中的比率。生长速度的决定因素。增殖比率越大，对肿
3、瘤药物越敏感。增殖相关标志：ki67,PCNA倍增时间(doublingtime，DT)：指肿瘤细胞数增加一倍所需的时间。临床上实际是指肿瘤体积增大一倍所需的时间。肿瘤细胞除G1期明显短于正常细胞外，S期、G2期和M期正常细胞差别不大。细胞周期的调控机制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（cyclin-dependentkinaseinhibitor,CKIs）－抑制CDKs活性的成分如：P21,P27,p15,p16细胞周期蛋白/细胞周期素（cyclins)-调控CDKs活性的最基本成分如：CyclinA,B,D,E细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclinsdepe
4、ndentkinase,CDKs）-细胞周期调控的核心如CDK1,2,4,5,6,7＋－2001年10月8日美国人Leland Hartwell、英国人PaulNurse、Timothy Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖LelandH.HartwellR.Timothy(Tim)HuntSirPaulM.Nurse细胞周期与肿瘤发生正常组织：细胞数增加与丢失保持动态平衡肿瘤：细胞周期调控机制破坏所导致细胞增殖>细胞丢失，相对无限制生长从分子水平上分析，是由于基因突变致使细胞周期的促进因子异常活化和(或)抑制因子失活，造成细胞周期调节失控
5、。如肿瘤cyclinA、cyclinD1过表达、p15、p16失表达，可导致肿瘤的发生发展肿瘤是一类细胞周期疾病不同细胞对肿瘤治疗敏感性：细胞周期的细胞：对抗肿瘤药物或放射治疗较为敏感。暂不增殖处于休止状态的Go细胞：对抗肿瘤药物、放射治疗不敏感，可成为肿瘤复发的根源。细胞周期与肿瘤治疗针对肿瘤细胞各时相的药物：周期非特异性药物：作用于各个时相，包括G0周期特异性药物:仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。限制CDKs活性，抑制肿瘤细胞过度生长抑制周期蛋白（cyclins）表达阻抑肿瘤细胞异常增殖提高CKIs水平，减轻肿瘤细胞增殖失控利用细胞
6、周期checkpoint缺陷,将其作为靶点，加快肿瘤细胞死亡细胞周期与肿瘤治疗针对细胞周期调控蛋白或检查点的肿瘤治疗：2.细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡(apoptosis)是指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序由基因调控的主动性死亡过程。是不同于坏死的死亡方式。死如秋叶之静美，凋亡在希腊语中的原意是树叶的凋落细胞凋亡的生物学意义清除多余细胞清除发育不正常的细胞清除已完成任务的细胞及有害的细胞参与免疫系统细胞的发育和克隆选择细胞凋亡是多细胞生物维持自身稳定的重要生理机制之一。细胞凋亡的形态学特征细胞缩小,形成小泡细胞质浓缩染色质凝集成新月体核固缩，凋亡小体邻
7、近巨细胞摄取和清除电镜观察细胞凋亡生化改变核小体间DNA双链裂解，形成180-200bp大小及其倍数的核苷酸片段Ca2+的堆积和重新分布谷氨酰胺转移酶的积累并激活细胞表面糖链、植物血凝素的增加细胞骨架的改变细胞凋亡的检测电镜荧光显微镜琼脂糖凝胶电泳Tunel(terminaldeoxynucleotidylTransferasemediatedUTPNickEndLabeling)流式细胞分析(FCM)左，正常胸腺细胞；右，凋亡胸腺细胞（注意凋亡小体）180-220bp的阶梯状特征（DNAladder)细胞凋亡和细胞坏死的区别细胞凋亡细胞坏死起因生理或病理性病
8、理性变化或剧烈损伤范围单个散在细胞大片
