药物剂型设计与临床用药

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1、药物剂型设计与临床用药DosageFormDesignandClinicUse1主要内容药物剂型设计的原则药物剂型设计的依据可能引起安全问题的剂型/工艺因素剂型设计的一般程序质量源于设计（QbD）:新概念2药物剂型设计的原则四大基本原则Safety：血浓/分布改变，ADME/TEfficacy：血浓/分布改变，PK/PDControllability：可控性（透彻理解）（Stability）：稳定性/有效期Compliance：途径/用法用量/大小形状/色/味/价格根本目的：安全、有效、质量可控、方便药物剂型设计与临床用药3剂型设计的依据1.药物生物学

2、性质吸收的速度和程度：药物的治疗窗：消除速度：GI中不稳定性;体内分布情况等:毒性或刺激性等:药物剂型设计与临床用药4剂型设计的依据1.药物的生物学性质：剂型因素对吸收的影响包括剂型、给药途径、处方、工艺药物→崩解→溶出→吸收→体内→靶点→疗效液体制剂>固体制剂水溶液>油溶液溶液型>胶体型>乳剂型>混悬型口崩片>胶囊剂>片剂(速溶>普通>包衣)>SR/CRiv>im>po（BA=？可以口服？其它非注射给药？）药物剂型设计与临床用药5剂型设计的依据药物的生物学分类系统（BCS）溶出度好，生物膜透过性好：溶出度差，生物膜透过性好：体内外相关性好溶出度好，生

3、物膜透过性差：体内外相关性差溶出度差，生物膜透过性差：*体内外相关性（IVIVC）：体外溶出与体内吸收药物剂型设计与临床用药6剂型设计的依据2.药物的理化性质物理状态：固体制剂稳定、剂量准、生产效率高、使用方便，口服固体制剂占70%溶解度：溶出速率：难溶性/溶出慢，取决于制剂手段分子量：pKa：未解离型易吸收；药物剂型设计与临床用药7剂型设计的依据2.药物的理化性质分配系数：适当的脂溶性有利于吸收多晶型：溶解、溶出、稳定、吸收（可的松5种晶型）挥发性：微囊化/软胶囊/乳剂型等粉体学：粒度，形态，流动性，可压性，吸湿性等熔点:药物剂型设计与临床用药Yal

4、kowsky-Valvani溶解度方程：logSw=0.5—0.01×(MP—25)—logKo/w药物熔点(MP)越高，油水分配系数(K)越大，溶解度越小。8剂型设计的依据2.药物的理化性质：稳定性对胃肠中酸碱环境不稳定：首过性代谢问题：化学稳定性：物理稳定性：如乳剂，混悬剂生物稳定性：配伍问题(复方、辅料)：药物剂型设计与临床用药9剂型设计的依据3.临床治疗的需要全身起效/局部起效急症、重症速效、长效？（口崩，缓释/控释）治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）长期用药、短期用药、一次性用药？特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达特殊病种：治疗肿瘤时

5、对安全性要求可能适当降低药物剂型设计与临床用药10剂型设计的依据3.临床治疗的需要：用药的顺应性一般特殊味觉的药长期用药体积不宜太大，或数量太多长期用药每日次数不宜太多长期用药不宜注射长期用药不宜特殊途径：栓剂/眼部用药不包衣以白色为好药物的外观；性价比？药物剂型设计与临床用药11剂型设计的依据4.其它方面：市场因素等市场需求，市场容量开发难度，可行性，创新性开发成本主要依据：药物生物学性质、理化性质、临床需求药物剂型设计与临床用药12剂型设计的依据剂型的选择普通制剂-DDS给药途径-具体剂型口服给药（占70%以上）：溶出度较高：口服吸收好：口服吸收不

6、太，长期用药：用于胃肠道给药：使用方便、安全、自然：尽可能首选药物剂型设计与临床用药13剂型设计的依据剂型的选择注射给药：水溶性好/同时？口服吸收不好：在胃肠道中不稳定：急救（抢救）：重症（如肿瘤）：速效（如麻醉）：不能口服的病人：长效（如微球）：特殊情况（如植入剂）：药物剂型设计与临床用药14剂型设计的依据剂型的选择皮肤/粘膜给药用于不同的局部：作用持久而稳定（如贴剂）：使用方便、安全：口服给药首过作用强（舌下、直肠等）：发挥速效作用（如吸入、舌下）：其它给药途径不方便时（如小儿直肠给药）：药物剂型设计与临床用药15药物剂型设计与临床用药16剂型设计

7、的问题举例头孢类抗生素制成注射液或大输液？红霉素可制成普通固体制剂？某药物溶液与玻璃瓶有相互作用，现要求做注射剂？肝功能调节剂硫普罗宁，有胃刺激性，做成普通片剂？喹诺酮类抗生素，为浓度依赖型，做成常规缓释制剂？塞克硝唑口服吸收近100%，做成静脉给药？剂量大、味差的药，开发口崩片？吲哚美辛滴眼剂有一定的眼部毒性，做成脂质体滴眼液？药物剂型设计与临床用药17可能引起安全问题的剂型因素辅料的种类（性质）/用量/来源/型号：药物的溶出行为（疏水变为亲水辅材料）释控释制剂中药物的释放速度和模型（缓释材料，渗透压物质，致孔剂等）药物的吸收速度与程度（疏水变为亲水

8、辅材料）透皮吸收（吸收促进剂）药物的安全性（牛海绵状脑病BSE的动物源辅料，乳糖）抑菌剂的抑菌