PLGA载药膜片制备体外评价及抗胃癌PLA载药微球体内研究

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1、中文摘要本文以5．氟尿嘧啶(5．Ft0为模型药物，利用聚乙丙交酯(polylactic／glycolicacid,PLOA)为载体材料，F．68和PEG．2000分别为外水相乳化剂和内水相乳化剂，采用改进的W／O／W复乳法制备PLGA载5-FU微球，并分别对载药微球的载药率、包封率、产率、体外释放进行考察与评价。再利用微球压片法将制备好的载药微球制成膜片，考察不同释放环境、不同分子量、PLGA共聚物中不同LA和GA配比、以及不同保护形式等对膜片体外释药行为的影响。结果表明，采用改进的W／O／W复乳法制备的微球成规则圆形，微

2、粒表面光滑，利用F．68和PEG-2000分别为外水相乳化剂和内水相乳化剂，制备微球的最优条件为：乙酸乙酯：丙酮的体积比为1：1；5-FU浓度为5％；F．68浓度为O．3％，PEG-2000浓度为3％。PLGA负载5-FU膜片的体外释药研究表明：(1)在模拟人体pH值7．4的环境中，膜片释药效果好于在偏酸性和偏碱性条件下的释药效果。在pn值7．4的条件下膜片突释现象不很明显，有着较好的缓释效果，并且释放很稳定。(2)PLGA共聚物中LA／GA的比例越高，释放速度越快。(3)PLGA相对分子质量低的膜片释放速率较快，并且释放

3、不很稳定。(4)膜片表面空球和PVA涂层两种保护形式中，空球保护可明显减弱膜片的初期突释，而PVA涂层保护由于其很快脱落，对膜片的突释抑制不明显。本文还在(上届研究生)前期工作的基础上，考察了PLA负载5．Fu微球对人胃癌移植瘤的抑制作用，主要以SCID小鼠的平均生存期和肿瘤体积抑制率为评价指标。结果表明，(1)对照组小鼠的平均生存期为12天；(2)原药治疗组小鼠的平均生存期为14．3天，与对照组相比延长小鼠生存期19．16％；(3)lIsm微球治疗组和59m微球治疗组的SCID小鼠的平均生存期分别为40．6天和62．3天

4、，与对照组相比分别延长了SCID小鼠生存期的2．38倍和4．19倍。微球治疗组呈现明显的缓释作用，平均生存期明显高于纯药组。通过定期测量和计算肿瘤体积，得出纯药组、lpm微球治疗组和5pm微球治疗组的肿瘤抑制率分别为86．75％、45．27％、35．07％。虽然纯药组的肿瘤抑制率高于lpm微球组和5pm微球组，但是由于纯药的毒副作用大，造成了纯药治疗组scD小鼠的平均生存期远小于微球治疗组小鼠的平均生存周期。综合考虑，微球治疗组的治疗效果好于纯药治疗组的治疗效果。关键词：聚乙丙交酯；5．氟尿嘧啶；微球；控制释放；胃癌移植瘤

5、ABSTRACT5-fluorouracil(5一FU)loadedMierospheres(MS)weTepreparedbyimproveddoubleemulsion(w／o／w)methodusingPoly(D工-lactide-co-glycolide)(PLGA)ascarrier,F-68andPEG一2000usedasemulsifier．1k5-FU-MSWCI'echa船ct喇zedfordrugcontent,loadingefficiency,yield,releasebehavior．Prep

6、aredMSwascompressedtowaf臼fbycompressionmoulder．Theinfluencefactorsforwaferreleaseinvitroincludingreleasemedium,averagemolecularweight,theratioofLA／GA,anddifferentprotectionmethodswerediscussed．TheMSpreparedbyimprovedW／O／Wmethodweresphericalinshape，hadsmoothexterna

7、lmorphology．ThebestconditionsofthepreparationwerethattheconcentrationOf5-FU、F一68、PEG-2000was5％、O．3％and3％respectively．Thevolumeratioofethylacetate／acetonewasl：1；Thereleasebehaviorof5-FUfrom5-FU-PLGAwaferWascharacterized,(1)．Thereleasebehaviorof5-nJ．PLGAwaferinPBS(p

8、H=7．4)WasbetterthaninPBS(pS-=4．o)andinPBS(pH--9．18)．(2)ThehighertheratioofLA／GA，thefasterreleasespeed．(3)ThereleasemteofwaferwhichWaspreparedbylowaverag