关节腔注射用甲氨蝶呤缓释微球的研究

《关节腔注射用甲氨蝶呤缓释微球的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、中文摘要本研究选择可降解多聚物聚乳酸一聚羟基乙酸共聚物口LGA)为囊材，制备可用于关节腔注射的载甲氨蝶呤(MTx)缓释微球，并研究了其体内外释药特性、药代动力学、药效学以及体内的安全性。本研究采用O／W溶剂挥发法制备MTX-PLGA微球，建立了高效液相色谱法分析微球药物含量的方法，通过正交设计实验筛选了最优的处方工艺，对不同分子量MTX-PLGA微球的表面形态、粒径分布、降解后的形态进行了表征并测定其包封率、载药量和体外释放谱。采用模拟关节腔炎性滑液的大鼠皮下气囊模型，建立了测定体内微球释放的方法，考察了微球在体内的释放特性。结果显示，微球在气囊中的释放速率常数Kfo．12pg／

2、(mL·d)。采用大鼠气囊滑膜炎模型考察微球的药效学，结果显示高、中、低剂量的MTX-PLGA微球相比MTX溶液在给药10d后均能减少炎性渗出液的量，减少渗出液中的白细胞数和蛋白含量，具有显著的抗炎效果。建立了MTX在兔血浆中的HPLC分析方法，并进行了方法学研究。兔膝关节腔给予相同药量的MTX．PLGA微球和MTX溶液，检测48h内的血药浓度，结果MTX溶液注射后15rnin达到最大值(c。，就--22．25rtg／mL)，8h后小于最低检测限(0．03pg／mL)。而MTX-PLGA微球在注射15rain达到最大值(Cmax=1．84pg／mL)后，15min～24h血浆中M

3、TX一直保持在检测限以上，其体内平均滞留时问明显大于溶液组(脚．05)，说明MTX．PLGA微球具有缓释效果。通过给大鼠关节腔注射微球考察其体内安全性，从大鼠关节腔组织切片中可以看出其体内生物相容性良好，不会造成机体明显炎症反应。对微球的稳定性实验结果可见，高温高湿对MTX-PLGA微球稳定性没有影响，光照的影响较大，制剂应避光保存。关键词：关节腔注射；甲氨蝶呤；PLGA；微球；药效学；药动学ABSTRACTInthisarticle．Wepreparedmetholrexate(MTX)loadedpoly(DL-lactide·co-glycolide)(PLGA)micro

4、spheresforintra-articularadministralionThedrugreleasepmfile加vitroandinvivo，pha彻acokmetic，pharmacodynamiesandbiocompatibilityofthemicrosphereswerestudied．MicrosphcmswerepreparedbyOil·in-Wateremulsionsolventevaporationmethod．Thedrugconcentrationwasassayedbyhighperformanceliquidchromatography(HP

5、LC)．111coptimalformulationwasv耐fiMbyorthogonaldesign．Thesurfacemorphology,sizedistribution,．drugloadingcontentandtheencapsulationefficieneyofdifferentmolecularweightmicrosphereswereinvestigatedandevaluated．．ConsideringthedifficultyofanalysingtheconcentrationofMTXinanimal’sjointcavity,aratair-

6、pouchmodelwhichcallsimulateinflammatorysynovialfluidwasutilizedtodeterminethedrugreleasepropertiesinvivo．Thedrugreleaserateconstantofmicrospheres／nvivowas0．12I_tg／(mL·m．Pharmaeodynamicaltestsinratair-pouch．synovitismodelshowedMTX-PLGAmicrosphcmscouldreducethevolumeofexudation，neulrophilcounta

7、ndproteincontentsinexudation．ComparedwithMTXsolution,MTX-PLGAmicrosphereshaveanti—inflammatoryeffect．AHPLCanalysismethodwasdevelopedtoinvestigatethedistributionofMTXintoplasma．ThemethodologyofHPLCanalysisinrabbitsplasmaWaSstudied．Thepharmacok