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时间:2019-05-15
《关节腔注射用甲氨蝶呤缓释微球的研究》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、中文摘要本研究选择可降解多聚物聚乳酸一聚羟基乙酸共聚物口LGA)为囊材,制备可用于关节腔注射的载甲氨蝶呤(MTx)缓释微球,并研究了其体内外释药特性、药代动力学、药效学以及体内的安全性。本研究采用O/W溶剂挥发法制备MTX-PLGA微球,建立了高效液相色谱法分析微球药物含量的方法,通过正交设计实验筛选了最优的处方工艺,对不同分子量MTX-PLGA微球的表面形态、粒径分布、降解后的形态进行了表征并测定其包封率、载药量和体外释放谱。采用模拟关节腔炎性滑液的大鼠皮下气囊模型,建立了测定体内微球释放的方法,考察了微球在体内的释放特性。结果显示,微球在气囊中的释放速率常数Kfo.12pg/
2、(mL·d)。采用大鼠气囊滑膜炎模型考察微球的药效学,结果显示高、中、低剂量的MTX-PLGA微球相比MTX溶液在给药10d后均能减少炎性渗出液的量,减少渗出液中的白细胞数和蛋白含量,具有显著的抗炎效果。建立了MTX在兔血浆中的HPLC分析方法,并进行了方法学研究。兔膝关节腔给予相同药量的MTX.PLGA微球和MTX溶液,检测48h内的血药浓度,结果MTX溶液注射后15rnin达到最大值(c。,就--22.25rtg/mL),8h后小于最低检测限(0.03pg/mL)。而MTX-PLGA微球在注射15rain达到最大值(Cmax=1.84pg/mL)后,15min~24h血浆中M
3、TX一直保持在检测限以上,其体内平均滞留时问明显大于溶液组(脚.05),说明MTX.PLGA微球具有缓释效果。通过给大鼠关节腔注射微球考察其体内安全性,从大鼠关节腔组织切片中可以看出其体内生物相容性良好,不会造成机体明显炎症反应。对微球的稳定性实验结果可见,高温高湿对MTX-PLGA微球稳定性没有影响,光照的影响较大,制剂应避光保存。关键词:关节腔注射;甲氨蝶呤;PLGA;微球;药效学;药动学ABSTRACTInthisarticle.Wepreparedmetholrexate(MTX)loadedpoly(DL-lactide·co-glycolide)(PLGA)micro
4、spheresforintra-articularadministralionThedrugreleasepmfile加vitroandinvivo,pha彻acokmetic,pharmacodynamiesandbiocompatibilityofthemicrosphereswerestudied.MicrosphcmswerepreparedbyOil·in-Wateremulsionsolventevaporationmethod.Thedrugconcentrationwasassayedbyhighperformanceliquidchromatography(HP
5、LC).111coptimalformulationwasv耐fiMbyorthogonaldesign.Thesurfacemorphology,sizedistribution,.drugloadingcontentandtheencapsulationefficieneyofdifferentmolecularweightmicrosphereswereinvestigatedandevaluated..ConsideringthedifficultyofanalysingtheconcentrationofMTXinanimal’sjointcavity,aratair-
6、pouchmodelwhichcallsimulateinflammatorysynovialfluidwasutilizedtodeterminethedrugreleasepropertiesinvivo.Thedrugreleaserateconstantofmicrospheres/nvivowas0.12I_tg/(mL·m.Pharmaeodynamicaltestsinratair-pouch.synovitismodelshowedMTX-PLGAmicrosphcmscouldreducethevolumeofexudation,neulrophilcounta
7、ndproteincontentsinexudation.ComparedwithMTXsolution,MTX-PLGAmicrosphereshaveanti—inflammatoryeffect.AHPLCanalysismethodwasdevelopedtoinvestigatethedistributionofMTXintoplasma.ThemethodologyofHPLCanalysisinrabbitsplasmaWaSstudied.Thepharmacok
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