i药物及其临床应用

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1、PPI作用的靶位器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822)(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)静止期分泌期(1)细胞内分泌小管；(2)小管泡系统；(3)高尔基复合体；(4)粗面内质网；(5)线粒体；(6)微绒毛静止期与分泌期壁细胞的超微结构PPI的作用模式图prodrugPPI作用的前提过程——酸活化PPI的药效学特点为前体药，在酸性环境中活化；作用靶位呈高度选择性：壁细胞对分泌膜上的活性质子泵产

2、生不可逆抑制(雷贝拉唑除外)；初期药效逐渐增强，停药后效应仍持续数天；药效的消退：贮存的静息泵的补充；重新合成新的质子泵；PPIs作用消退的两种机制快消退：胞浆内的‘静止泵’补充进入分泌膜慢消退：重新合成新的质子泵GH2MPPH+K+丙谷胺雷尼替丁哌仑西平PPI抑制胃酸分泌药物的作用机理壁细胞PPIsH2R阻断剂不可逆性抑制PP与活性PP接触的机会一定浓度的持续时间竞争性阻断H2受体在受体处与His的浓度比浓度作用方式决定因素效应依赖于各种PPI在最大抑酸强度上没有差别但抑酸效应的维持时间有差异从药理

3、学角度影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间不同治疗目的所需控制的最适胃内pH酸相关性消化不良——pH>312h以上/天十二指溃疡————pH>318h以上/天反流性胃食管疾病——pH>418h以上/天根除幽门螺杆菌———pH>518h以上/天上消化道出血———pH>620h以上/天影响PPIs作用的因素代谢药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合)PPIs总体理化性质不稳定对光、热

4、、湿敏感——有效期稳定性受环境pH影响在碱性环境中相对稳定在酸性环境中活化并迅速降解1.药剂学因素口服制剂的胃不溶性是关键只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发挥抑酸作用口服PPIs为肠溶包衣制剂注射剂怕酸口服制剂怕碱提示处于兴奋分泌状态的壁细胞更易受PPI抑制2.壁细胞功能状态的影响奥美拉唑对DU的抑酸作用强于健康人晚上用药作用弱于早上用药PPIs均为短半衰期药物，消除快；食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效；服药过早－PP激活时已大部消除；服药过

5、晚－PP激活时尚未充分吸收；最佳时间：餐前15-30min3.给药频度的影响一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mgbid>40mgqd静滴>静推4.CYP2C19遗传多态性的影响质子泵抑制剂(PPIs)的代谢CYP3ACYP2C19PPIs无活性代谢物AllPPIsareDependentonCYP2C19andCYP3ARabeprazolePantoprazoleLansoprazoleOmeprazoleEsomeprazolePPI2-55-64-65-102PM/EMRatioNote:

6、IfPM/EMratiois2approximately50%ofthetotalmetabolismismediatedbyCYP2C19,andiftheratiois5approximately80%ismediatedbyCYP2C19不同PPIs代谢对CYP2C19的依赖程度Omp>Pan>Lan>Rab>EsoPPI代谢对CYP2C19的依赖性减少意味着什么?消除速率减慢-作用持久个体变异减少发生药物相互作用的可能性下降胃内pH>4的持续时间(小时)05101520Esomeprazole4

7、0mgRabeprazole20mgOmeprazole20mgLansoprazole30mgPantoprazole40mg10.1†11.5†11.8†12.1*14.0HourswithpH>4*p=0.0010†p≤0.0001trial(n=34)MinerandKatz,2003DDW.PPI作用的优化目标：延长单次给药的抑酸持续时间途径：降低PPI代谢对CYP2C19的依赖性质子泵抑制剂药动学比较EMs和PMs对5种PPIs药动学影响PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整PPI在特殊人

8、群中的药动学特点及剂量调整PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整人体内PPIs对其它药物代谢的影响PPIs适应证与推荐剂量及疗程PPIs常见不良反应发生率(%)PPI的不良反应消化系统不良反应肝毒性神经系统症状皮肤及过敏反应对内分泌系统的影响泌尿系统损害血液系统损害及电解质紊乱循环系统损害视觉障碍口腔症状、脱发、自身免疫