肝癌的生物治疗

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1、肝癌的生物治疗作者：徐立友　宋钊　刘钊　战志勇【摘要】生物治疗作为肿瘤治疗的新概念备受关注，已成为继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的第4种模式。随着现代分子生物学技术和基因工程技术的迅速发展，为原发性肝癌的生物治疗开辟了全新的领域，并已取得了越来越多可喜的成果，分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗、内分泌治疗、干细胞治疗等显示出了良好的应用前景。就生物治疗在肝癌治疗中的研究和应用作一概述。【关键词】肝肿瘤·生物治疗原发性肝癌（primaryhepatocellularcarcinoma，PLC）中90%为肝细胞性肝癌（hepato

2、cellularcarcinoma，HCC）。随着现代分子生物学技术和基因工程技术的迅速发展，为PLC的生物治疗开辟了全新的领域，生物治疗已成为继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的第4种模式，并显示出了良好的应用前景。主要包括：分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗、内分泌治疗、干细胞治疗等。　　1　分子靶向治疗　　19　　HCC的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中多个关键性环节，是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。分子靶向药物治疗PLC已成为新的研究热点

3、。靶向治疗是将免疫分子、分子受体或脂质体等载体，与药物、放射性核素或生物毒素等偶联，靶向性杀伤肿瘤细胞。　　1.1　针对表皮生长因子及其受体的靶向治疗　　　表皮生长因子（epidernalgrowthfactor，EGF）是生长因子家族的主要成员之一，是含53个氨基酸残基的多肽激素。EGF可以强烈刺激细胞分裂，与胚胎的发生与生长、组织的修复与再生以及肿瘤的发生有密切的关系。EGF及其受体（EGFR）在PLC中存在过表达［1］，与PLC的形成、发生、发展有密切关系［2-4］。抗EGFR药物如埃罗替尼（erlotinib）和西

4、妥昔单抗（cetuximab），能够靶向性作用于肿瘤细胞表面的EGFR，有效阻断由EGFR介导的下游信号传导通路和细胞学效应，并诱导EGFR内化和降解。但近年多项临床研究显示，抗EGFR治疗对PLC患者的疗效并不显著［5］，因而抗EGFR治疗在HCC的治疗上尚存在一定争议。　　1.2　抗血管生成治疗　19　　肿瘤生长、代谢、浸润转移和复发均与肿瘤的血液供应密切相关。PLC是一种富血管的恶性肿瘤，恶性程度高、生长速度快、转移范围广、复发率高。目前已证实肿瘤患者体内存在多种血管生成因子，其中血管内皮生长因子（vasculare

5、ndothelialgrowthfactor，VEGF）是体内作用最强的一种血管生成因子［6］。PLC患者VEGF血清水平显著的高于肝脏良性病变患者和正常人群［7］。缺氧是VEGF最强烈的诱导剂［8］，由于肿瘤细胞在不断生长过程中对氧的需要不断增加，而肿瘤周围组织供氧量有限，因此导致肿瘤分泌大量VEGF，不断促使新生血管生成，以满足肿瘤生长的需求。此外，VEGF诱导新生的肿瘤相关血管结构不完善且通透性强，部分肿瘤细胞可以穿过血管壁进入血管向远处转移，故加速了肿瘤浸润和转移［9］。在PLC患者中，己发生转移的患者VEGF血清

6、水平也较未发生转移的患者显著增高［9］。因此，VEGF在PLC的生长、浸润、转移、治疗和提示预后方面都有重要的作用。近年来，抗血管生成治疗在HCC的治疗中占据了越来越重要的地位。目前临床上应用最广泛的抗血管生成药物包括VEGF抑制剂贝伐单抗（bevacizumab，Avastin）和Brivanib等。贝伐单抗是一种新型的抗VEGF的人源化单克隆抗体，可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体（Flt-1和KDR）结合而发挥作用、减少肿瘤内的血管形成，从而使肿瘤组织无法获得生长、增殖所需的血液、氧及其他养分，最终导致肿瘤坏

7、死。近年来，有学者将贝伐单抗用于不能手术和介入治疗的晚期HCC患者，取得了较好的效果［10］。　　1.3　信号传导通路抑制剂治疗　19　　哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）是哺乳动物磷脂酰肌醇/蛋白激酶（PI3k/Akt）通路的下游效应物，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，mTOR通过调节其他激酶，如40S核糖体6激酶（S6k），细胞周期依赖蛋白激酶（cyclin-dependentkinases，CDK）和真核细胞翻译起始因子（4E结合蛋白，4EB）的磷酸化，在蛋白质翻译

8、过程中起重要调节作用。虽然与mTOR有关的信号传导途径尚未完全阐明，一个很明显的事实是mTOR参与了蛋白质合成的调节，并与生长因子及其受体、细胞周期进程及膜运输相互作用［11］。生长因子激活PI3k和Akt，然后通过mTOR介导大量蛋白激酶S6k、CDK、4EBP磷酸化，影响肿瘤细胞的存活和增殖［12］