毒代动力学研究和检查要点-廖明阳

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1、毒代动力学研究与检查要点廖明阳国家北京药物安全评价研究中心军事医学科学院毒物药物研究所药代动力学研究与新药的发现与开发化合物资源1.药物先导化合物的发现药物发现2.药物先导化合物的结构优化药代研究药代研究药物候选化合物ADADMMEEStudy药物候选化合物在药物早期发现阶段，体外快速药代评价促进先导1.临床前研究药物开发2.临床研究化合物的发现，并为药物设计提供重要的信息，降低和规避后期开发的风险。新药药安质药进入新药开发阶段后，效代评量药代研究与药效学研究和药物毒性研究等相结合，共同新药安全有效评价体系构成针对新药安全性和有效性的评价体系，是新药申报工作不可或缺的重要内

2、容。n毒代动力学研究内容与方法药代动力学研究在新药研究中的作用新药发现新药开发临床前研发临床研发化天生学然物药效评价合产技先成物术导高发药代筛选化药代研究新通现合药化合物库先物临是量是人床活导毒性筛选是安全性评价体药是人否是新作用靶点性化否上物体有筛合理化测试值制剂研究试候试效药选物制剂考察得验选验安作用靶点验证开质控研究是化全发否合？作用靶点确定？安物否否否全在？新药研发蛋白质组学先导化合物优化停止SFDA基因质组学审查毒代动力学研究的历史n80年代国际上开始认识到PK/TK在动物与人体间活性/毒性评价的桥梁作用n90年代初FDACDER就TK价值问题进行专题讨论：在技术

3、审评中的地位n92年ICH启动S3A指导原则，n97年STEP4TK在ICH国家/地区应用的调查报告(93年)n2002-2005年TK建议/要求写进我国药品管理办法（附件2）毒代动力学的定义和内涵定义：是药代动力学全身暴露评价在毒理学评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持性研究。研究结果可用于阐明毒性表现及其与临床安全性的关系。内涵：通过血液或组织中药物浓度的测定、参数的计算来反映药物剂量与全身暴露量的关系，以及随时间的变化。各种生理（吸收、代谢、分布、排泄）、病理和操作因素等都可能影响TK数据和评价结果。TK是毒性评价的物质基础，使“暗箱”

4、变得相对透明毒代与药代比较n毒代动力学与药代动力学的基本原理和血药浓度分析方法是相同的；n毒代动力学试验侧重观察长期重复给药下的血药浓度变化，而不要求提供全面的药代动力学参数。毒代动力学的主要任务n比较在不同剂量下全身暴露（systemicexposure）与毒性间的关系n描述在毒性试验条件下所达到的全身暴露与毒理发现之间的关系n为临床前毒性试验设计（动物种属、剂量、剂型、给药途径与频率的选择）提供依据。n结合临床药代动力学与耐受试验，判定人体安全血药浓度范围。毒代动力学研究的一般原则n在GLP实验室中进行。n取动物毒性试验拟用的相同给药途径和药物剂型，以便于比较暴露程度与

5、毒性之间的关系。n毒代动力学研究通常取与毒性试验相同的三个剂量。n长期毒性试验中可以用全部动物或有代表性的部分动物同时进行毒代动力学研究，也可以另设分组专门用于毒代动力学研究毒代动力学研究的一般原则n全身暴露主要以血浆（血清或全血）中药物（和/或代谢产物）浓度-时间曲线下面积(AUC)表示。C、t在全身暴露评价中也有参考意max1/2义。n通常用平均值和变异系数或中位数表达，不需作高精确度的统计分析。在有些情况下，个别数据有可能比组数据的统计分析更重要。毒代动力学研究的应用最基本的毒代动力学试验，通常与毒性试验并行。在毒性试验的第一天和最后一天给药后测定多时间点血药浓度，计

6、算AUC和其它动力学参数。应用范围：新药单次毒性试验新药长期毒性研究新药生殖毒性研究新药致癌性研究TK提高非临床安全性评估的价值n共识：靶器官药物浓度可以更科学、准确地把握毒性的量效关系，血液中药物浓度通常可以直接或成比例地反映局部组织的药物浓度。是一种客观定量评价手段。n价值定位：通过TK合理解释动物结果和合理比较（是随新药开发进程的动态过程）动物与人体而明显提高动物与人体的相关性（与mg/kg或mg/体表面积比较），从而提高风险性评估的把握度。新药开发不同阶段TK的应用也有不同。毒代研究的价值及应用实例n通过体内暴露量与毒性表现的关系评价，解释非临床安全性的结果/现象药

7、物与毒性相关性分析、无毒现象的甄别、年龄差异、性别差异、动物种属差异、不同疾病状态、不同给药方案、已完成毒理试验剂量设计合理性、蓄积毒性评价等n上述基础上评价/比较动物结果与临床安全性的相关性，为临床研究方案制定提供重要参考毒性的定量和定性推导（如安全范围预测、毒性靶器官的确定、为临床I期剂量选择提供依据、其他毒性特点的阐述等）根据具体药物设计试验方案1、评价与选择合适的毒性试验用药剂型：一些溶解度很低的药物要选择适当的剂型并考察其吸收程度，吸收率过低将会影响毒性试验结果的真实性。2、选择合适的给药剂量：3、选择合