miR143通过靶向己糖激酶调控肿瘤糖代谢

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1、分类号UDC密级编号中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所博士后研究工作报告工作完成时间2Q12生鱼目报告提交时间至Q三2生三2旦摘要IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIY2431089肿瘤细胞即使在有充足氧气的情况下，仍倾向于通过糖酵解途径提供能量，这就是普遍存在于肿瘤细胞中的“沃伯格效应”，而系统性地寻找并鉴定参与调控这一效应的miRNA还未有报道。由于miRNA对靶基因的调控存在降解mRNA和抑制蛋白翻译两种途径，目前常规的生物信息学分析方法无法利用基因表达谱数据发现那些主要在蛋白翻译水平被miRNA调

2、控的基因。为解决这一问题，我们基于前期工作中构建的一个功能相关基因的信息网络(gNET)，通过特定基因“活性”的变化来代替该基因的表达变化，来整合性地分析肿瘤中miRNA和基因表达谱数据，发现了一系列在肿瘤中失调的“miRNA一糖酵解酶基因”配对，包括糖酵解中第一个限速酶HK2与miR．143。有意思的是，在肿瘤细胞株以及临床肺癌样本中的研究结果都表明miR．143对HK2的表达调控主要发生在蛋白水平，而对其mRNA的影响较小，验证了我们生物信息学新方法的优越性。研究证明，miR．143可以通过下调HK2的表达抑制肿瘤细胞葡萄糖代谢，细胞增

3、殖，锚定非依赖生长和裸鼠皮下成瘤的能力；进一步研究还发现，miR-143在mTOR信号通路下游介导了其对HK2的调控。本研究不仅为寻找肿瘤中表达失调的miRNA．靶基因配对提供了新的预测方法，而且发现了miRNA在肿瘤糖代谢中的重要作用及其调控机制。关键词：沃伯格效应，miRNA．143，己糖激酶．2，mTOR，基因相关功能网络AbstractHighglycolysis，wellknownas“Warburgeffect，”isfrequentlyobservedinavarietyofcancers．Whetherthederegula

4、tionofmiRNAscontributestotheWarburgeffectremainslargelyunknown．BecausemiRNAregulatesgeneexpressionatbothmRNAandproteinlevels，weconstructedagenefunctionalassociationnetwork，whichallowsUStodetectthegeneactivityinsteadofgeneexpression，tointegrativelyanalyzethemicroarraydatafo

5、rgeneexpressionandmiRNAexpressionprofilingandidentifyglycolysis—relatedgene—miRNApairsderegulatedincancer．Hexokinase2(HK2)，codingforthefirstrate·limitingenzymeofglycolysis，isamongthetoplistofgenespredictedandpotentiallyregulatedbymultiplemiRNAsincludingmiR一143Interestingly

6、，miR-143expressionwasinverselyassociatedwithHK2proteinlevelbutnotmRNAlevelinhumanlungcancersamples．miR-143，down—regulatedbymammaliantargetofrapamycinactivation，reducesglucosemetabolismandinhibitscancercellproliferationandtumorformationthroughtargetingHK2．Collectively，wehav

7、enotonlyestablishedanovelmethodologyforgene-miRNApairpredictionbutalsoidentifiedmiR一143asanessentialregulatorofcancerglycolysisviatargetingHK2．Keywords：Warburgeffect，miRNA-143，Hexokinase2，mTOR，gNET目录一、研究背景⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4二、实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14三、结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

8、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一37参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一38附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一42致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯