局部缓释地塞米松治疗创伤性脑水肿的实验研究

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1、中国人民解放军军医进修学院硕士学位论文局部缓释地塞米松治疗创伤性脑水肿的实验研究姓名：郭晓明申请学位级别：硕士专业：神经外科学指导教师：张纪;马晓东2003.6.1J句部缓释地空米松治疗刨伤性脑水肿的实验研究‘巾文摘蛆作者姓名：郭晓明学科专业：神经外科导师：张纪马晓东局部缓释地塞米松治疗创伤性脑水肿的实验研究摘要创伤性脑水肿是导致脑外伤伤员死亡的主要原因，目前尚缺乏根治性治疗措施。应用大剂量糖皮质激素可以有效治疗创伤性脑水肿，改善颅脑外伤患者预后，降低伤残率和死亡率。由于大剂量使用糖皮质激素存在着引起严重副作

2、用的危险，极大限制了其临床应用。局部缓释给药能够以较小的药量维持病灶局部的有效物浓度从而达到治疗目的，避免糖皮质激素可能引发的副作用。本研究第一部分，选择地塞米松磷酸钠(Dexamethasonesodium口hosphate，DSP)为糖皮质激素原料药、聚乳酸一乙醇酸共聚物(Polylactide-．co．_glyeolide,PLGA)为缓释辅料，研制出专用于治疗创伤性脑水肿的地塞米松缓释剂(DSP—PLGA)，实验对药物的一般特性及药物动力学特征进行了研究测定。显示DSP—PLGA缓释微球外观形态为直径

3、29．93p-nl±4．10“m的微球，DSP载药率为6．1％(w／w)。DSP-PLGA缓释微球体外释放实验显示存在DSP突释效应，第1个小时释出DSP总含量的35％，其后按一级速率规律持续释放DSP48小时以上。DSP-PLGA微球制成片剂后，J曲船缓释地鏖米辁治疗包l协性睫水肿的实验研究·巾史捕蛭体外释药时间进一步延长至1周。用DSP—PLGA缓释片植入正常大鼠颅内进行体内释放实验，检测脑组织中活性地塞米松(Dexamethasone．DXM)含量，显示在顶部贴敷点及周边脑组织DXM水平最高，在给药1小

4、时后DXM含量达38．49“g／g的峰值，其后平稳下降，24小时为11．52ug／g、72小时为6．31“g／g，1周时仍可测到0．51“g／g的组织浓度。在前三天，贴敷侧大脑半球DXM平均含量波动在20“g一4¨g／g之间。表明DSP—PLGA缓释片的药物动力学特征符合治疗创伤性脑水肿的要求。本研究第二部分，应用改良Feeney法制作大鼠创伤性脑水肿模型，通过双盲实验，观察DSP—PLGA颅内植入治疗组、DSP-PLGA腹腔植入治疗组、DSP静脉注射治疗组和对照组四个治疗组对创伤性脑水肿的治疗效果。结果显示

5、，经DSP—PLGA颅内植入组治疗，大鼠脑组织含水量、伊文氏蓝渗出直径均明显低于其他各组(P<0．0i)。组织形态学观察显示颅内局部应用DSP—PLGA缓释剂治疗，可明显减少脑内微血管的液性渗出；维护细胞及细胞器的正常结构，减轻细胞本身及线粒体、粗面内质网等细胞器的水肿。本实验研究表明：1、局部应用糖皮质激素缓释剂治疗创伤性脑水肿具安全、高效的特点。2、DSP—PLGA缓释剂作为一种新型糖皮质激素缓释剂，具有进一步研究和开发价值。’关键词：创伤性脑水肿，治疗，糖皮质激素，地塞米松磷酸钠，地塞米松，聚乳酸一乙醇

6、酸共聚物甲压进修学院砸i．学1、7_I仑文H部缓释地塞米松治疗刨协性脑水肿的实验研咒’英义摘婴Author：GuoXiaomingSubject：NeurosurgeryTutor：ZhangJiMaXiaodongTheresearchoftheeWectofIocaIdeliveryofAbstractTraumaticbrainedema(TBE)isthemostcapitalreasonforthedeathoftraumaticbraininjury．Thereisnowayforradicalt

7、reatmentrightnOW．Earlierandrecentstudiesshowedthatthereissignificanteffectionforthereductionoftraumaticbrainedemaofsevereheadinjuryanddecreasingofthemortalityandmorbiditywiththeuseofhighsteroid—dosetreatment．Butitisclearthatthereistheriskofinducingseveresys

8、tematicside—effectwithahighsteroid—dosetreatment．SoitisrestrictedgreatlytOuseitinclinic．Localadministrationofhighdoseglucocorticosteroidcanprovidehighconcentrationonthesiteofdeliverybyusingalowsteroid—