炎症性肠病的免疫学研究进展

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1、炎症性肠病的免疫学研究进展　　炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)包溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis,UC）和克隆氏病（Crohn’sdisease,CD)，是胃肾肠道中除恶变外最严重的疾病之一，其病因和确切的发病机理目前仍不清楚。一般认为是在遗传物质基础上，由于抗原刺激和体内免疫系统的激活，各种环境因素相互作用而引起一种以肠道炎症为主要表现的慢性疾患[1，2]。目前免疫因素在IBD发病中的作用已经得到肯定且研究日益深入。本文就迄今为止国内外对IBD的病因的发病机理在免疫学上的研究进展作一综述。　　1回顾11　　多年来，有许多学者提出

2、了IBD的各种致病假说。1984年，Chiodini等[3]首次在CD患者的病变组织中分离出副结核分枝杆菌，随后Sanderson等[4]应用PCR扩增技术证实并提出了副结核分枝杆菌与CD之间的病因学关系。还有研究认为[5]，机体免疫系统的异常是诱发IBD的重要原因。1992年，Pavli等[6]提出传入肢理论，认为微生物及饮食等大分子抗原和机体肠粘膜通透性增高是CD发生的因素之一。1996年国际IBD会议上，普遍认为IBD有基因易感性和遗传特质性，并将饮食、吸烟、产期事件、阑尾切除术、口服避孕药等列为诱发IBD的危险因素。　　2IBD与MHC　　IBD与免疫系统的激活及免疫细胞产物

3、之间的关系非常密切。无论细胞免疫还是体液免疫，人类白细胞抗原（HLA）的限制在免疫反应中起了关键作用。正常的结肠上皮不表达HLA-Ⅱ类抗原，但在IBD活动期却具有表达能力，使得上皮细胞成为抗原提呈细胞而导致进一步的免疫激活。Toyoda等[7]用分子学基因分类及结合使用PCR等位基因特异性寡核苷肽杂交技术系统研究了HLA-Ⅱ类基因与IBD的关系。结果表明，CD患者的HLA-DR1出现率增加（P＜0.05)，UC患者的HLA-DR2出现率增加（P＜0.01)，而HLA-DR4与HLA-DRw6出现率均减少（P＜0.05）。Masuda等[8]研究则发现，DR4出现在左半结肠的频率比全结

4、肠炎高，DRw11-DR2结合型在全结肠炎患者中有非常高的检出率，而在患者行结肠切除术后，DRw11出现率减少。　　3IBD与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）11　　ANCA是一组针对中性粒细胞和单核细胞颗粒蛋白的特异性抗体。近几年ANCA与IBD的关系是研究热点之一，进展很快，已证实大部分UC患者血清中存在ANCA。ANCA采用免疫荧光检测可分为胞浆型（cANCA）和核旁型（pANCA），后者与IBD相关。对pANCA研究发现普遍人群中阳性率为2.9%，CD患者阳性率为10%~20%，而UC患者的阳性率达50%~85%。反映了病变过程中机体存在免疫功能紊乱。由于ANCA在UC患者中

5、呈家族聚集现象，有希望成为UC较特异的血清标记物[9]。　　4IBD与血小板异常[10，11]　　近年来研究发现IBD患者存在着血小板形态和功能的异常，表现为血小板体积缩小，活化增加，促炎和促血栓作用增强，在IBD粘膜损伤中起重要作用。血小板活化可释放出多种炎性介质，如血小板活化因子（PAF），12-羟二十烷四烯醇酸（12-HETE）、转化生长因子β（TGFβ11）、氧自由基等，促使其他炎症细胞聚集、趋化、或者通过调节其他炎性细胞活性，参与IBD肠粘膜的炎症反应。如可激活中性粒细胞释放大量PAF，后者进入肠系膜血循环，可延长或促进血小板活化。致敏的血小板接触适当抗原可使其表面的IgE

6、受体活化产生自由基，氧自由基不仅能造成细胞毒性损伤，还可作为促进血小板活化的介质，从而形成恶性循环，导致肠粘膜的病理损伤。关于血小板异常的发生机制，有待于进一步的研究阐明。　　5IBD与NO[12，13]　　大量资料证实，NO参与了UC发生过程中的炎症和组织损伤。对UC活动期患者的结肠粘膜作还原型辅酶Ⅱ（NADPH）检测发现：粘膜隐窝中还原型辅酶Ⅱ依赖性黄递酶（NADPH-diaphourase,Nd）染色增多，表明在UC中有一氧化氮合酶（NOS）诱导存在。NOS分为原生酶（cNOS）和诱生酶（iNOS）两种，在UC结肠粘膜层主要以iNOS为主。NO在UC炎症过程中充当了双重角色，即

7、NO既有保护作用，又有杀伤毒性和促炎作用。在炎症初期，可抑制激活的巨噬细胞和T细胞的功能，并能抑制血小板聚集，防止血栓形成，同时抑制髓过氧化物酶的活性，保护上皮屏障及促进上皮修复。随着炎症的发展，大剂量NO由iNOS催化产生，从而一方面可通过伴随产生的自由基损伤组织，另一方面启动机体免疫防御系统，如巨噬细胞、中性粒细胞，抑制靶细胞内DNA复制，或者介导细胞内传递，降低靶细胞内cAMP/cGMP比例，激活NK、LAK细胞，直接增强其细胞毒性。若作用过强，即可