抗艾滋病药奈韦拉平合成技术研究新进展

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1、ChineseJournalofNewDru墅2008,V01．17No．1—3—，，'，’'，，，，'·，l、2综述与专论：～。ItIlIlttlIl，抗艾滋病药奈韦拉平合成技术研究新进展+许青青1，杨亦文2(1浙江工业大学浙西分校化学与制药工程系，浙江衢州324000；2浙江大学制药工程研究所，杭州310027)[摘要】奈韦拉平(NVP)是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，其合成方法的研究近年来受到广泛关注。笔者介绍了目前国内外该化合物合成技术的最新进展，分析了6条合成路线，讨论了各合成方法的优缺点，并对其合成技术的发展作了展望。[关键词]奈韦拉平；抗艾滋病药

2、物；合成’[中图分类号】R978．7；R916．42[文献标识码]A[文章编号】1003—3734(2008)13—1089—04Progressinsynthesisoftheanti-AIDSdrugnevirapineXUQing—qin91，YANGYi—wen。(1DepartmentofChemicalandPharmaceuticalEngineering，WestBranch，UniversityofTechnology，Quzhou324000，China；2InstituteofPharmaceuticalEngineering，Zhejian

3、gUniversity，Hangzhou310027，China)[Abstract]Nevirapine(NVP)isawidelyusedanti-AIDSdrug，andhasnowbeenattractinggreatatten—tion．ThispaperreviewedthelatestprogressinthesynthesismethodsofNVP．Sixsyntheticrouteswereanalyzed，andboththemeritsandlimitationsofthesyntheticmethodswerediscussed．Thep

4、rospectandfuturedevelopmenttrendofNVPsynthetictechnologywereproposedaswell．[Keywords]nevirapine；anti—AIDSdrug；synthesis奈韦拉平(nevirapine，1)，简称NVP，商品名为维乐命(Viramune)，分子式C。，H。。N。0，相对分子质量266．30，化学名为11一环丙基_4一甲基-5，11．二氢．6H一--pit啶并[3，2-b：2’，3’-e][1，4]二氮杂革石一酮，英文名为11一cyclopropyl一5，11一dihydro-4一m

5、ethyl一6H—dipyrido[3，2-b：2’，3’一e][1，4]diazepin-6一one，结构式见图1。奈韦拉平是第一个用于临床治疗HIV感染的非核苷类逆转录酶抑制剂，由德国柏林格·英格尔海姆公司开发，1996年在美国首次上市。其作用机制为通过与HIV的逆转录酶直接连接，并使此酶的催化端破裂以阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性，从而有效地减少体内的病毒数量，恢复人体免疫功能。奈韦拉平是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，主要用于防治母婴病毒传染。现对其合成技术的最新进展进行综述。·基金项目：浙江省衢州市科技局资助项目(20051037)图1奈

6、韦拉平结构式1Hargrave合成法1991年，Hargrave等⋯最早报道了奈韦拉平的合成路线：由2．氯一3-氨基-4．甲基吡啶(2，CAPIC)与2一氯烟酰氯反应生成2一氯．N一(2一氯4一甲基一3一吡啶基)．3一吡啶酰胺(3)，3与环丙胺在二甲苯溶剂中亲核取代得2．环丙胺基-N一(2一氯4-甲基一3一吡啶基)一3一吡啶甲酰胺(4)，4在强碱(如氢化钠)作用下在二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中回流，闭环得1，合成路线见图2。其中关键中间体2的合成报道较多，其中以4，4一二甲氧基一2一丁酮和丙二腈为原料，经Knoevena一—--——1089．--——曼!i!!些』

7、!!婴!!坚塑!!旦型楚!鲤!：!!!：!!塑!：!!gel缩合、浓H：SO。环合、POCl3／PCI5氯化、水解、Hof-mann降解制得2被认为是一条反应条件缓和、易于±虽堑堑苤查!塑!生箜!!鲞筮!i翅控制、选择性较好、产品收率相对高，适合我国的工业化生产的具有较大开发价值的合成路线心。1。图2Hargrave等的合成路线此合成方法有以下几点不足：①第1步的混合溶剂环己烷和二氧杂环己烷有毒、易燃，在存储和操作上都需加强安全防护措施，否则有引起燃烧爆炸的危险。二氧杂环如流入土壤，生物很难降解，再加上毗啶有恶臭，对环境造成污染。②第2步反应温度为130—145℃

8、，环丙胺在