cagAHp菌株在胃癌发病机制中作用的研究

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1、中国医科大学博士学位论文cagA<'+>Hp菌株在胃癌发病机制中作用的研究姓名：郭晓临申请学位级别：博士专业：肿瘤学指导教师：袁媛2001.4.1中文摘要前言胃癌是严重威胁人类健康的肿瘤之一，在我国其死亡率居各种恶性肿瘤之首。研究胃癌的发生、发展机制，探寻合理、有效的预防措施，将对胃癌的早期预防及控制胃癌的术后复发具有重要意义。流行病学调查显示，幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)感染与胃癌发生存在显著相关性，Hp感染后胃癌发生率增加4—9倍，60％胃癌患者伴有Hp感染。1994年世界卫生组织国际癌症研究机构正式将Hp列为第一类生物致癌因子。与其它肿瘤一

2、样，胃癌的发生并不是由单一因素决定的，而是多种因素参与，在其发展的不同阶段相互作用的结果。目前认为胃癌可能是Hp长期感染并与其它因素共同作用的结果，Hp感染为胃癌发生的始发因素，而综合因素决定了胃癌的最后形成。近年来的研究指出，Hp毒素相关蛋白A(CagA)阳性菌株感染具有更强毒力和危险性。CagA+菌株与癌前病变及胃癌关系更为密切。Blaser等研究发现，感染有CagA抗原的Hp菌株明显增加患胃癌的危险性，Perez—Perez等比较了不同国家cagA+菌株感染流行率，范围在20．6％一82．2％，发达国家人群感染率明显低于发展中国家，Webb等比较了不同国家cagA+H

3、p感染与胃癌死亡率，认为cagA+Hp感染与患胃癌危险性有正相关关系。为探讨CgA／cagAHp菌株感染与胃癌相关性疾病及其胃癌发生的可能的病因学联系，在国内我们对辽宁省庄河胃癌高发区高危人群Ca舀AHp菌株感染状况进行了流行病学调查分析。结果显示，在胃癌高发区庄河CagAHp菌株感染与癌前病变及胃癌的发生呈明显正相关，其中胃癌组cagAHp菌株感染率为52．2％，与张联等报道的山东省临朐县胃癌高发区胃癌组Ca班Hp菌株感染率52．3％相一致。(详见论文一)。但cagA／cagAHp菌株感染究竟如何最终导致胃癌的发生，目前机制尚不清楚。环氧合酶一Ⅱ(Cyclooxygena

4、se一2，COX一2)是十年前Dr．Simmons实验室发现的一种与COX一1具有相似作用的同功酶。它们是介导花生四烯酸代谢中的限速酶，这些酶催化前列腺素H：(PGH：)的生物合成，PGH：是PGE：等前列腺素类衍生物的分子前体。在正常情况下，COX一2在机体组织细胞中不存在，它可出外界刺激如细胞因子，肿瘤启动子等诱发产生，参与多种炎症反应。耨COX—l在多种器官组织细胞申有稳定的表达，它主要参与维持机体的自身稳定。阿斯医林等菲鬣体抗炎药类(NSAIDs)是COX一1及COX一2的抑制荆。近几年的研究显示COX一2在结肠～直肠痉、食道瘦等肿瘤中有过度表达，在家族性多发性息肉

5、动物模型中可诱发COX-2的表达。漉行病学研究掺出应用NSAIDs可有效抑制结肠一点肠癌、食道癌的发病率，可有效缩小FAP的数量和体积。NSAIDs和￡黻一2特异性抑制剂可诱导肿瘤细胞的凋亡。越来越多的证据表明，COX一2在肿瘤的发生过程中起着重要的作用。Hp感染可引起炎症反应，它是否诱导COX一2表达呢?Romano等用MKN28胃粘膜缨胞系分剃与脚及大肠杆菌孵育培养，24小羁寸赡发现唧一组COX一2mRNA水平增加5倍，PGE，增加3倍，ii{iCOX—l的表达没有变化，大肠杆菌一组则无相应改变，提示这一反应是特异性的。还有入报遂COX一2诱导胃癌细胞系增生，Hp+胃粘

6、膜活检组织COX一2表达阳性，珏p一臀粘膜活检组织COX一2无表达。但在胃癌组织中，Hp感染，特别是cagA+Hp菌株感染与COX～2表达之闽的关系螺何，目前邂元摄道。本研究首次采用流式缅胞仅方法戳及Westernblot方法，分别对32侧胃癌组织及相应的癌旁正常组织COX～2表达水平进行定量检测及分析，并通过PCR方法对32例胃癌组织的cagA基因进行扩增检测。旨在分析胃癌组织COX一2的表达水平与cagA+感染的棚关性，探讨cagA+Hp菌株感染与COX一2表达之阁的可能盼浅在性联系。(详霓论文二)。白细胞介素一8(interleukin一8，IL～8)是1987年Yo

7、shimura发现的第一个趋化因子，它可以激活和趋化嗜中性粒细胞，在许多疾病的炎症反应中发挥重要作用。近来的研究表明IL一8是一种多功能细胞因子，可在多种因素刺激下盘多种细胞，包括肿瘤缨胞释放。IL一8与肿瘤关系密切，支气管原位癌、肺癌、肝癌等肿瘤组织中均检测到lL一8mRNA及蛋白表达。将IL一8基因转染至肿瘤发生及转移畿力很低的人黑色素瘩细脆系分别蠲lL一8反义核苷酸转染后，肿瘤细胞增殖受到显著抑制，加入重组IL一8后，黔瘿缨胞增殖有所恢复，结肠一点肠癌伴有转移患者血清中IL一8水平明显高予无转移者，研究证实I