天然抗氧化剂抗氧化损伤作用及机制

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1、山东大学博士学位论文天然抗氧化剂抗氧化损伤作用及机制姓名：杜玉申请学位级别：博士专业：药物化学指导教师：娄红祥;DonnaZhang20090523厶fz车博士学位论文天然抗氧化剂抗氧化损伤作用及机制专业：药物化学研究生：杜玉导师：娄红祥教授合作导师：Prof．DonnaZhang中文摘要自本世纪二十年代自由基学说创立以来，对于自由基损伤的研究就不断深入。大量研究表明，有机体的多种疾病都与自由基对机体的氧化损伤有关，自由基对生命与健康的影响和重要性已毋庸置疑，因此寻找有效的抗氧化剂就显得十分重要。目前，由于合成抗氧化剂如二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)等多

2、数技术复杂，成本较高，且有较大的毒性甚至致癌作用，使人们对合成抗氧化剂产生疑虑和排斥心理，临床应用有较大的局限性，而天然抗氧化剂安全，低毒，符合新世纪人们对健康的需求，因此，从资源丰富的天然药物中寻找高效、低毒、价廉的抗氧化剂已成为该领域研究的一个重要方向，其抗氧化作用机制的研究，对进一步天然抗氧化药物的研究开发具有重要意义。第一部分葡萄籽原花青素抗心肌细胞氧化损伤作用及机制原花青素(Proanthocyanidins或Procyanidins，简称PC)是植物中广泛存在的一大类多酚化合物的总称。起初统归于缩合鞣质或黄烷醇类。随着分离鉴定技术的提高和对此类物质的深入研究与深

3、刻认识，现已成为独树一帜的一大类物质并称之为原花青素。40多年来人们对从众多不同植物中提取出的PC进行了大量研究，作为Pc的理想来源，葡萄籽原花青素提取物(Grapeseedproanthocyanidinsextract，GSP)得到了最为深入和广泛的关注。GSP是由不同数量的儿茶素或表儿茶素聚合而成。最简单的原花青素是儿茶素与表儿茶素形成的二聚体，此外还有三聚体、四聚体等直至十聚体。按聚合度的大小，通常将---,～四聚体称为低聚体，将五聚体上的称为高聚体。GSP以B型为主，二聚体中，因两个单体的构象或。茹只客博士学位论文键合位置的不同，可有多种异构体，已分离鉴定的8种结

4、构形式分别命名为Bl'--"B8。GSP具有多种重要生物活性，成为近年研究的热点。心血管疾病是世界范围内导致人类死亡的一个主要病因。它包括其自身的一套病理现象，主要有动脉硬化，高血压，充血性心脏损伤，心肌病，冠心病，心肌肥大，心律不齐，心室纤维颤动，心动过速，心肌梗塞等。大量动物实验以及人体实验表明氧化压力在心脏损伤的发病机理中发挥重要作用。当自由基产生和细胞内抗氧化防御的平衡被过多的自由基打破时，将会产生氧化压力从而诱导细胞损伤。自由基和氧化压力可以诱导细胞凋亡，主要是通过脂质过氧化反应以及形成脂质过氧化氢物。自由基清除物和抗氧化剂对多种心血管疾病具有保护作用。第一节葡萄

5、籽原花青素通过诱导细胞内的抗氧化酶保护心肌细胞凋亡大量研究表明葡萄籽提取物(Grapeseedextract，GSE)对多种心脏疾病有保护作用。GSE的心血管保护作用主要归功于其抗氧化的特性。一系列研究表明多酚是GSE抗氧化功能的主要成分。本研究探讨从GSE中提取分离的两种主要的多酚化合物(儿茶素和原花青素B4)能否增加心肌细胞内的抗氧化酶，且这种增强的细胞内抗氧化防御能否保护氧化心肌细胞损伤，取得了以下结果：1．儿茶素或原花青素B4可以显著诱导心肌细胞H9C2内的抗氧化酶，该作用成浓度依赖的趋势。2．儿茶素或原花青素B4预处理可以显著降低黄嘌呤氧化酶／黄嘌呤诱导的H9C2

6、细胞内ROS积聚和细胞凋亡。以上研究结果表明葡萄籽原花青素可以通过诱导细胞内的抗氧化酶保护心肌细胞凋亡。这个可能是GSE保护多种形式心血管疾病的一个重要机制。第二节葡萄籽原花青素对阿霉素诱导的心肌细胞毒性的保护作用及机制阿霉素是一种高效的抗癌药，但其严重的心肌损伤的副作用限制了其临床应用。据报道表明GSE对阿霉素诱导的心肌细胞毒性有保护作用。本研究探讨从GSE中提取分离的两种主要的多酚化合物(儿茶素和原花青素B4)对阿霉素诱导的心肌细胞损伤的保护作用以及其相关机制，取得了以下结果：1．儿茶素和原花青素B4可以减少阿霉素诱导的心肌细胞内ROS的积聚。2．儿茶素和原花青素B4可

7、以减少阿霉素诱导的心肌细胞凋亡并防止DNA2厶f夕：季博士学位论文断裂。3．儿茶素和原花青素B4可以调节心肌细胞内促凋亡蛋白Bax—Q和抗凋亡蛋白Bcl．2的表达。4．儿茶素和原花青素B4可以抑制心肌细胞内的凋亡信号通路。由于葡萄籽原花青素是GSE的主要活性成分，以上研究结果可能是GSE对阿霉素诱导的心脏毒性保护作用的重要机制，因此，为临床应用GSE和葡萄籽原花青素治疗由阿霉素引起的心脏毒性副作用提供了理论依据。第二部分冬凌草甲素对砷诱导的细胞毒性和细胞凋亡的保护作用及机制砷(Arsenic，As)是环境中一种主要