(医药卫生)通过p38通路对肿瘤的抑制途径

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1、Thepathwaystotumorsuppressionviaroutep38通过p38通路对肿瘤抑制途径王晓娟名词解释DMBA（7,12-dimethylbenzanthracene）：一种环境诱变剂，通过化石燃料的完全燃烧形成的。这是一种小鼠肿瘤致癌模型常用物质。TPA（12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate）：一种蛋白激酶C通路激活剂。这是一种常用的小鼠肿瘤致癌模型的启动者。ERK（Extracellularsignal–regulatedproteinkinase）：三大蛋白

2、激酶之一。ATM（共济失调毛细血管扩张症突变）和ATR（共济失调毛细血管扩张症突变）和Rad3：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，激活检查点信号毒性反应的压力，从而可以用作DNA损伤感应器。14-3-蛋白质：蛋白适配器家族成员之一，通过结合含蛋白质的磷酸丝氨酸来调节信号转导。E1A：由腺病毒E1区编码的癌基因蛋白之一。E1A基因已知的功能包括Rb家族肿瘤抑制蛋白的失活和转录共激活因子p300和CBP。MAPK，MAPKK，MAP3K和MAP4K：一种蛋白激酶，能转导细胞外信号和介导细胞对这些信号的反应。MAPKkinases(M

3、KKs)3and6：蛋白激酶（MKKs）3和6，MKK3和MKK6专门通过使酪氨酸和丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化来激活p38蛋白。MEK（MAPK/ERKkinase）：为MAPKKs的别名，通过使酪氨酸和丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化激活ERK蛋白激酶。OIS（癌基因诱导的衰老器）：在正常细胞中一种被一些癌基因作为抗肿瘤防御反应诱导的过早衰老的形式。MKK4：使p38和JNK激酶通过酪氨酸和丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化激活。p27kip1：一个27kDa的蛋白，蛋白激酶抑制蛋白1（标kip1）。它通过抑制蛋白激酶活性介导细胞周期

4、的逮捕。Wip1（野生型p53基因诱导磷酸酶1）：一个多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶参与DNA损伤反应，基因诱导的衰老反应和肿瘤。PRAK（p38的调节或激活蛋白激酶）：[也称为蛋白激酶激活蛋白激酶5（MAPKAPK5或MK5）]。这是p38的下游丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶之一，由p38磷酸化后被激活。Raf-1：一种蛋白激酶，能激活MEK-ERK蛋白激酶通路。它直接与Ras蛋白相互作用，是Ras的下游效应器之一。该基因编码Raf-1在人类癌症常常被激活。Cdc25（细胞分裂周期25）：一种蛋白质酪氨酸磷酸酶家族成员之一

5、，包括Cdc25A，Cdc25B和Cdc25C蛋白，这对细胞周期进程至关重要。他们通过去除抑制磷酸基团来激活蛋白激酶。简介除了众所周知对于炎症和应激反应的作用外,p38丝裂原蛋白激酶路径也负调控细胞的增殖和肿瘤的发生发展。p38通路的失活提高了细胞转化，更使小鼠易于发生肿瘤同时破坏诱导衰老。相反地,持续的启动p38途径抑制肿瘤的发生发展。这种对于p38蛋白的额外功能机理的见解开始出现。例如，p38已被证实在癌基因诱导的衰老、复制性衰老、DNA损伤反应和接触抑制方面有至关重要的作用。此外，p38途径在控制增生和抑制肿瘤方

6、面的作用是通过对它的几个细胞周期调控因子的影响来介导的。这些结果揭示了p38途径的肿瘤抑制功能，并指出p38途径的组件是癌症治疗的新的潜在目标疗法。P38途径P38途径是有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路之一[除了细胞外信号调节激酶（ERK）和C-Jun基末端激酶（JNK）通路]。由于p38对炎症的研究首次被确认，其对微生物细胞的反应，炎性细胞因子和环境压力的重要作用也已经开始确立。像其他MAPK途径一样，涉及p38信号通路的激活的蛋白激酶（MAP3Ks）如MTK1（图三激酶1），MLK（混合谱系激酶）-2，MLK

7、3，DLK、ASK1（凋亡信号调节激酶1）和TAK1（转化生长因子β-激活激酶1），和MAPK激酶（MKKs），包括MKK3，MKK4和MKK6，直接通过磷酸化某种细胞类型和刺激依赖性来激活p38。与MKK无关的p38活化也已经被观察到。诱导后，p38的活性下降是通过调节双特异性蛋白激酶磷酸酶-1，-4或-5，或其他如蛋白磷酸酶2C型和野生型p53基因诱导磷酸酶1（Wip1）而实现的。许多p38的基板，包括丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，转录因子和细胞周期调控，已被确定为p38的功能调解员。在这里，我们回顾了p38通路在肿瘤抑

8、制方面的作用。由于以前的资料已讨论了p38对细胞周期调控和增殖的作用，我们专注于最近发现的p38通路在参与细胞调控过程中的作用，直接有助于抑制肿瘤，包括原癌基因诱导的衰老器（OIS），复制性衰老，接触抑制和DNA损伤反应（图1）。而p38在促进血管生成和肿瘤转移中的作用将不予讨论。p38和癌基因诱导的衰老在正常的非转化细胞，癌基因