铂类配合物与DNA相互作用研究

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1、南京大学硕士学位论文铂类配合物与DNA相互作用研究InteractionsofPlatinumComplexeswithDNA作者：宋雅洁导师：王晓勇副教授萄菇大赛生命科学学院2012年2月南京铂类配合物与DNA相互作用研究毕业论文题目：鱼类竖金堑鱼Q丛△茎旦至笠旦盟窒剑药三壁专业Q皇级硕士生姓名：塞雅鲨指导教师(姓名、职称)：至壹要到耋噬摘要顺铂作为临床上使用最为广泛的抗癌药物，其主要作用机理是与细胞内DNA以共价结合的方式形成1，2．GG和1，2．AG链内交联产物阻断了DNA的复制和转录，最终导致癌细胞凋亡。但顺铂严重的毒副作用及大部分癌细胞对顺铂的固有或获得性抗药性

2、，极大地限制了顺铂在临床上的进一步使用；因此设计合成新型的具有高效低毒的铂类抗癌药物成为当前的热点。目前设计的主要出发点是研制出不同于顺铂与DNA作用机制的配合物，如单功能铂类配合物与DNA主要形成单加合物，反式铂类配合物与DNA主要形成单加合物及部分1，3．链内和l，2．链间交联加合物，多核铂类配合物主要与DNA形成长程链内或链间交联加合物；这些交联方式完全不同于顺铂与DNA的作用，因此这些配合物有望成为新一代的抗肿瘤药物。研究铂类药物与DNA的作用方式至关重要，目前研究铂类配合物与DNA作用的方法有电泳分析、MADLI．TOF．MS、HPLC、酶切分析等技术，通过这些

3、技术可对铂类配合物与DNA的作用方式进行详细表征。本文章主要针对我们课题组合成的一系列铂类配合物，通过琼脂糖凝胶电泳和变性聚丙烯酰胺电泳的方法来分析其与DNA的作用，结果发现具有不同结构特征的铂类配合物与DNA的作用方式有很大的差别。核酸酶可以广义地分为天然核酸酶与人工核酸酶两种，在基因工程中使用最为广泛的是天然限制性内切酶。天然限制性内切酶有很多优点，以酯水解机理进行切割，作用于磷酸二酯键，选择性高，能特异性切割：但其识别位点仅为4．8个核苷酸，且水解过程较慢，故远远满足不了基因工程技术飞速发展的需要。于I铂类配合物与DNA相互作用研究是人们开始探索开发人工核酸酶。从上

4、世纪八十年代开始，大量人工核酸酶被设计合成出来，相比于天然核酸酶，这些人工核酸酶具有以下优点：结构简单、制备方便、切割效率高、易于保存与运输，且随着技术的成熟，人工核酸酶已经可以在一定程度上实现对DNA序列的特异性切割。光敏型切割剂是一类特殊的人工核酸酶，它们能在一定光照条件下(如紫外或可见光下)通过产生自由基的方式对DNA进行切割，目前研究主要致力于设计具有一定选择性的切割酶。光敏型切割剂中研究最多的是萘酰亚胺类衍生物，本实验利用铂单元能够选择性与DNA分子中G／A碱基结合的性质，合成了萘酰亚胺合铂配合物，通过一系列电泳实验分析后发现连接铂单元不仅可以增强萘酰亚胺的光切

5、割活性，而且对DNA链具有一定的选择性切割能力，但是具体的切割位点还需要进一步的实验确证。关键词：铂类配合物；DNA；人工核酸酶；光敏型切割剂：萘酰亚胺；电泳铂类配合物与DNA相互作用研究THESIS：InteractionsofPlatinumComplexeswithDNASPECIALIZATION：PharmaceuticalEngineetingPOSTGRADUATE：SongYajieMENTOR：AssociateProf．WangXiaoyongAbstractPlatinum-basedanticancerdrugsarewidelyusedincli

6、nicstotreatevariousmmours．Studieshaveshownthattheymainlyform1,2-GGand1,2-AGcross-linkadductswithDNAthronghcovalentaction，whichblocksthereplicationandtranscriptionofDNA，andeventuallyleadtotheapoptosisoftumourcells．However,theirclinicalapplicationhasbeengreatlyhamperedbyinherentoracquireddr

7、ugresistanceandseveresideeffects；thereforethereisanurgentneedfordesigninganewgenerationofantitumordrugswithhighefficiencyandlowtoxicity．Currently,themainstartingpointistodesignsomeplatinumcomplexeswithdifferentantitumormechanismsfromcisplatin．Monofunctionalplatinumc