中药生产过程集成分析与控制技术

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1、以痰热清注射液为例介绍中药生产过程集成分析与控制技术中药注射液作为我国独创的中药新剂型，具有生物利用度高、疗效确切、作用迅速等特点，近年来应用越来越广泛。但是，不断出现的不良反应事件使人们对中药注射液的安全性产生质疑。究其原因，除了用药方面的因素之外，制备工艺落后和质量标准不完善等也是主要隐患。河南省新谊医药集团在中药注射液的生产过程中通过采用新工艺、新技术、新设备，并完善和提高质量标准，从而较好地保证了制剂的疗效和安全性。经过近几年的中药注射液生产实践，他们在生产方面总结出一套可以借鉴的经验。■保证药材品质新谊医药集团生产技术部的有关负责人员介绍说，原料药材品质不稳定，势必造成产品质量不

2、可控。因此，中药注射液的原料药材必须采自GAP生产基地，企业对于中药材的内控标准尤其是含量测定项应高于国家标准，并且企业应采用指纹图谱等检测技术，以最大限度地保证药材质量。■尽量去粗取精根据“依证随方确认提取有效成分”的原则，中药注射液生产企业应对处方中的每味药进行研究分析，如企业将被誉为中药“黑金”的熊胆粉应用于痰热清注射液，开辟了注射液应用的新领域。对痰热清注射液须确认熊胆粉中所含的熊总胆酸，熊胆粉成分复杂，在不具备定性定量控制的条件下，极易产生溶血，因此只能应用于利胆消炎的口服剂。痰热清的研发，通过制备工艺的创新，使熊去氧胆酸/鹅去氧胆酸的配比取得了合理比值，且巧取钠盐具有天然表面活

3、性剂的作用，不但突破了“溶血”难关，而且使注射剂的澄明度提高。山羊角中所含的总氨基酸，黄芩中所含的总黄酮，金银花中所含的有机酸类，连翘中所含的木脂素类成分。这些成分的药理作用均与产品的功能主治相对应。然后，根据各类有效成分的理化性质，对每味药分别进行单独提取、分离和纯化，尽量提纯所需有效成分，去除无效和未知成分。例如对熊胆粉采用碱水解、动态有机溶剂提取和结晶法，去除蛋白质、胆色素、胆固醇、无机盐等杂质，使提取物中熊总胆酸的含量达到90%以上，并通过控制不同胆汁酸的比例进一步提高疗效和安全性；对山羊角采用酸水解、碱中和及分步醇沉法去除杂蛋白、无机离子，控制提取物中总氨基酸的含量不低于70%；

4、对黄芩采用水提酸醇法精制，严格控制醇处理温度和酸化pH值，使提取物中黄芩苷的含量达到90%以上；金银花与连翘均采用水提醇沉及有机溶剂萃取法进一步精制，分别使提取物中有机酸类成分(以绿原酸为主)和木脂素类成分(以连翘苷为主)的含量达到50%以上，传统水煮工艺提取金银花带入杂质较多，影响安全性，改革石硫法使金银花提取物中绿原酸含量提高近10倍，杂质则祛除干净，并有效地去除致敏性成分，从而保证制剂的安全性。全程数字化生产质量监控为了使痰热清注射液的生产达到安全、有效、可控、稳定的标准，凯宝药业联合浙江大学引进了“痰热清质量在线检测项目”，成立了“痰热清注射液全程质量监控数字化生产车间系统”，实现

5、了药品生产的全程数字化控制，充分体现了痰热清生产的现代化。-14-车间在中药提取、分离、浓缩、干燥、制剂、灭菌等制药全过程中，所有的单元工艺均可在计算机系统控制下实现模块化、管道化运行，制药设备间均可通过管路和控制系统进行集成联用与智能化控制，可根据预先设定的工艺流程自动运行。通过采用快速有效的过程参数检测和化学物质在线分析手段，在先进新型的制药装备基础上，利用高效稳定的中药生产工艺，结合先进适用的过程优化控制方法和科学可靠的全过程质量控制方法，确保痰热清注射液产品化学组成稳定和均一。在各类装备和管路上，安装了检测制药工艺参数和质控指标（温度，压力，体积，流量，湿度，密度，粒度，PH值，有

6、效成分浓度，混合均匀度等）必须的各类在线检测和分析设备，根据实时检测的参数信息可以实现生产过程的各类复杂控制和自动化生产。　　其中，斥资数百万元引进浙江大学承担的国家“十五”科技攻关的最新科研技术“真空带式干燥机组”，该设备可为物料均匀加热，使其有效成分不被破坏，且可避免物料受到污染。最大限度地提高生产效率、解决物料污染和有效成分损失等问题；同时还引进浙江大学最新科研成果“中药制药过程集成分析与控制技术”，加强有效成分含量在线检测技术，实现痰热清中药注射液复杂控制和自动化生产，确保了产品质量的稳定性和临床使用的安全性。　　在生产过程的质量控制中，综合利用在线检测技术，软测量技术，自动控制技

7、术及统计过程控制技术，对生产过程涉及的众多主要工艺参数进行在线测量，如利用近红外光谱在线分析技术对中药复杂组分进行快速、实时、无损的检测，同时对生产过程数据进行相关分析，建立整个制药过程的实时控制图，保证生产过程平稳和可控，并通过开发集成的数据库和分析软件系统实现对过程数据进行管理、存储、挖掘和分析，用于指导生产。从而实现了生产工艺最优、物耗最低、资源利用度最高、产品质量可控和疗效显著等现代制药企业的要求。与传统中药注射