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时间:2019-05-12
《Smad3及相关因子在人骨关节炎发生中作用机理的研究》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、第一军医大学硕士学位论文Smad3及相关因子在人骨关节炎发生中作用机理的研究姓名:姚俊岩申请学位级别:硕士专业:组织胚胎学指导教师:安靓;杨晓20030518Smad3及相关因子在人骨关节炎发生中作用机理的研究中文摘要骨关节炎(osteoarthritiS,OA)是世界上最常见的非炎症性关节疾病,病因复杂,病位广泛,发病率高,但确切的发病机制至今不清,同时给社会和家庭带来了沉重的负担。最近杨晓等利用基因打靶技术建立的Smad∥9“8纯合突变小鼠表现出典型的类似人oA的症状,这是世界上第一例也是迄今为止唯一的单基因敲除致0A的例子,提示Smad3基因突变在OA的发生中起着重要的作用:并在此基
2、础上,吴忆贫等研究发现,该小鼠血清中MMP一9的含量较正常小鼠明显增高,此结果进一步提示了MMP一9在OA的发生中起着重要的作用,同时提示我们有必要进一步在人OA患者中展开Smad3、MMPs与OA发生关系的研究。为了研究Smad3基因在人OA发生中的作用,我们利用PCRSSCP银染技术检测了32例膝OA患者Smad3基因所有外显子的基因突变情况,在1例患者的Smad3基因的第4外显子上发现了1个单碱基突变(656A—T),同时引起了该处密码子(197AAC—ATc)编码氨基酸的改变(天冬酰胺N一异亮氨酸I),该突变位置处于SMAD3的连接区(1inkerregion)。结果表明Smad3
3、基因可能是OA的易感基因,其突变可能直接导致了OA的发生或者加速了oA的进程,提示Smad3基因在人oA的发生中可能起着重要的作用。同时,为了探讨金属蛋白酶-2(MMP一2)和一9(MMP一9)在人OA中的作用,我们利用明胶酶谱分析技术检测了其在人OA患者血清中的表达水平,结果发现病例组血清中MMP一2和MMP-9的表达水平均明显高于对照组(P4、界上第一个在0A患者中发现Smad3基因突变的报道,首次提出Smad3基因是OA发生的易感基因;同时首次阐明Smad3基因突变可能协同MMP一2、MMP一9共同起作用。但具体的机制尚需进一步研究。4StudyonthefunctionofSmad3geneanditscorrelativefactorsinthedevelopmentofhumanosteoarthritisAbstractinEnglishOsteoarthritis(OA)isthemostcommonjointdiseaseworldwide,withmuitifactorialdisorder,affectingm5、anypositions,occuringataveryhighfrequency,andhasenormoussocialandeconomiccOnsequences,butthemolecularmechanismofthedevelopmentofOAislargelyunknown.Recently,YangetalfoundedmutantmicehomozygousforatargeteddisruptionofSmad3一exon8(Smad3e1讹。81bygenetargeting,whichsufferedsymptomsmimickingtypicalhumanos6、teoarthritis,andtiIInow.itistheonlyreportonsinglegenetargeteddisruptionleadingtothedevelopmentofOAanditsuggestedthatthesmad3genemutationsareassociatedwiththepathogenesisofOA.Further,WuetalfoundthattheexpressionlevelofMMP一9inserumofthemutuantmiceissignificantlyhigherthanthatofwildtype,andthesedatas7、uggestedthatMMP一9alsoplayanimportantroleinthedevelopmentofOAAtthesametime,itshintedtousthatitwasnecessarytostudytheassociationbetweentheSmad3gene.MMPsandthedevelopmentofhumanOAInthisstudy,torevealtheassociationbe
4、界上第一个在0A患者中发现Smad3基因突变的报道,首次提出Smad3基因是OA发生的易感基因;同时首次阐明Smad3基因突变可能协同MMP一2、MMP一9共同起作用。但具体的机制尚需进一步研究。4StudyonthefunctionofSmad3geneanditscorrelativefactorsinthedevelopmentofhumanosteoarthritisAbstractinEnglishOsteoarthritis(OA)isthemostcommonjointdiseaseworldwide,withmuitifactorialdisorder,affectingm
5、anypositions,occuringataveryhighfrequency,andhasenormoussocialandeconomiccOnsequences,butthemolecularmechanismofthedevelopmentofOAislargelyunknown.Recently,YangetalfoundedmutantmicehomozygousforatargeteddisruptionofSmad3一exon8(Smad3e1讹。81bygenetargeting,whichsufferedsymptomsmimickingtypicalhumanos
6、teoarthritis,andtiIInow.itistheonlyreportonsinglegenetargeteddisruptionleadingtothedevelopmentofOAanditsuggestedthatthesmad3genemutationsareassociatedwiththepathogenesisofOA.Further,WuetalfoundthattheexpressionlevelofMMP一9inserumofthemutuantmiceissignificantlyhigherthanthatofwildtype,andthesedatas
7、uggestedthatMMP一9alsoplayanimportantroleinthedevelopmentofOAAtthesametime,itshintedtousthatitwasnecessarytostudytheassociationbetweentheSmad3gene.MMPsandthedevelopmentofhumanOAInthisstudy,torevealtheassociationbe
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