Smad3及相关因子在人骨关节炎发生中作用机理的研究

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1、第一军医大学硕士学位论文Smad3及相关因子在人骨关节炎发生中作用机理的研究姓名：姚俊岩申请学位级别：硕士专业：组织胚胎学指导教师：安靓;杨晓20030518Smad3及相关因子在人骨关节炎发生中作用机理的研究中文摘要骨关节炎(osteoarthritiS，OA)是世界上最常见的非炎症性关节疾病，病因复杂，病位广泛，发病率高，但确切的发病机制至今不清，同时给社会和家庭带来了沉重的负担。最近杨晓等利用基因打靶技术建立的Smad∥9“8纯合突变小鼠表现出典型的类似人oA的症状，这是世界上第一例也是迄今为止唯一的单基因敲除致0A的例子，提示Smad3基因突变在OA的发生中起着重要的作用：并在此基

2、础上，吴忆贫等研究发现，该小鼠血清中MMP一9的含量较正常小鼠明显增高，此结果进一步提示了MMP一9在OA的发生中起着重要的作用，同时提示我们有必要进一步在人OA患者中展开Smad3、MMPs与OA发生关系的研究。为了研究Smad3基因在人OA发生中的作用，我们利用PCRSSCP银染技术检测了32例膝OA患者Smad3基因所有外显子的基因突变情况，在1例患者的Smad3基因的第4外显子上发现了1个单碱基突变(656A—T)，同时引起了该处密码子(197AAC—ATc)编码氨基酸的改变(天冬酰胺N一异亮氨酸I)，该突变位置处于SMAD3的连接区(1inkerregion)。结果表明Smad3

3、基因可能是OA的易感基因，其突变可能直接导致了OA的发生或者加速了oA的进程，提示Smad3基因在人oA的发生中可能起着重要的作用。同时，为了探讨金属蛋白酶-2(MMP一2)和一9(MMP一9)在人OA中的作用，我们利用明胶酶谱分析技术检测了其在人OA患者血清中的表达水平，结果发现病例组血清中MMP一2和MMP-9的表达水平均明显高于对照组(P

4、界上第一个在0A患者中发现Smad3基因突变的报道，首次提出Smad3基因是OA发生的易感基因；同时首次阐明Smad3基因突变可能协同MMP一2、MMP一9共同起作用。但具体的机制尚需进一步研究。4StudyonthefunctionofSmad3geneanditscorrelativefactorsinthedevelopmentofhumanosteoarthritisAbstractinEnglishOsteoarthritis(OA)isthemostcommonjointdiseaseworldwide，withmuitifactorialdisorder，affectingm

5、anypositions，occuringataveryhighfrequency，andhasenormoussocialandeconomiccOnsequences，butthemolecularmechanismofthedevelopmentofOAislargelyunknown．Recently，YangetalfoundedmutantmicehomozygousforatargeteddisruptionofSmad3一exon8(Smad3e1讹。81bygenetargeting，whichsufferedsymptomsmimickingtypicalhumanos

6、teoarthritis，andtiIInow．itistheonlyreportonsinglegenetargeteddisruptionleadingtothedevelopmentofOAanditsuggestedthatthesmad3genemutationsareassociatedwiththepathogenesisofOA．Further，WuetalfoundthattheexpressionlevelofMMP一9inserumofthemutuantmiceissignificantlyhigherthanthatofwildtype，andthesedatas

7、uggestedthatMMP一9alsoplayanimportantroleinthedevelopmentofOAAtthesametime，itshintedtousthatitwasnecessarytostudytheassociationbetweentheSmad3gene．MMPsandthedevelopmentofhumanOAInthisstudy，torevealtheassociationbe