癌睾丸抗原基因的表观遗传改变及意义

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1、癌睾丸抗原基因的表观遗传改变及意义【关键词】癌睾丸抗原表观遗传肿瘤免疫　　0引言　　肿瘤的发病和死亡率呈逐年上升趋势。多年的临床实践证明,传统的肿瘤治疗模式仍有很大的局限性。人们在对传统的肿瘤治疗模式进行反思的同时，开始探索新的肿瘤治疗模式，运用肿瘤细胞所特有的抗原进行免疫治疗就是其中的研究热点之一。在目前已知的众多肿瘤相关抗原中，癌睾丸抗原(CancerTestisAntigen，CTA)由于其表达的特异性而适于作为肿瘤免疫治疗的靶抗原。本文仅从CTA的特点和表观遗传改变对CTA基因表达的调控及其意义做一综述。　　1CTA的特点　　CTA是90年代以来发现的一类较新的肿瘤抗原，它们能在多种

2、组织来源的肿瘤中表达，但在正常组织中的表达仅限于睾丸的生殖细胞，偶尔可在胎盘中表达。因为生殖细胞不表达HLA分子以及血睾屏障的存在，CTA在产生抗肿瘤免疫的同时不会对正常组织及生殖细胞产生危害，因此这类抗原又被视为具有肿瘤特异性。利用这一表达特性，目前一些CTA的疫苗已用于临床实验，如NYESO1[1]12、MAGE[2]。归纳来看，CTA具有以下几方面的特点：（1）仅限于配子发育系统组织和肿瘤组织中表达;（2）其编码基因主要位于X染色体上；（3）多数CTA为多基因家族；（4）在肿瘤病人中具有免疫原性；（5)在不同的肿瘤组织中其表达率不同；（6）其表达与肿瘤的转移和恶化相关[3]。　　在

3、上述CTA的特点中，除了由于CTA表达率的差异能影响免疫治疗外，CTA的另一特点即在肿瘤中表达的异质性，也会影响CTA疫苗的疗效。越来越多的实验证明CTA在蛋白质水平表达具有异质性。Jungbluth等[4]分别运用MAGE1和NYESO1两种CTA的单克隆抗体进行免疫组化研究，发现MAGE1和NYESO1在非小细胞型肺癌中的表达率分别为95％和26％，但在这些阳性标本中，并不是所有的肿瘤细胞均表达相应CTA，仅5%～50％的肿瘤细胞表达。同样的情况也存在于其他CTA中，如SSX[5]、SCP1[6]等。CTA在蛋白质水平表达的异质性对CTA疫苗的运用是一个很大的障碍，克服这一

4、障碍除了联合运用多个CTA的疫苗外，还可以通过对CTA表观遗传的改变来诱导或增强CTA在肿瘤中的表达,目前有关这方面的研究已有报道。　　2表观遗传改变对CTA表达的调控及其意义　　表观遗传改变（epigeneticalteration）指通过DNA自身化学修饰方式从转录水平影响基因的表达，但不存在DNA序列改变。表观遗传改变主要包括两个层面：DNA甲基化和组蛋白去乙酰化[7]。12　　2.1表观遗传改变影响基因表达调控的机制　　在高等真核生物中，DNA的甲基化指以S腺苷L甲硫氨酸为甲基供体，在DNA甲基转移酶（DNAmethyltransferase，DNMT）的催化下将甲基转移到胞嘧

5、啶的第5位C原子上。在CpG双核苷酸中，胞嘧啶环的第5位碳原子的甲基化是哺乳动物中最为重要的一种DNA修饰，约70％的CpG位点存在甲基化。在98％的DNA中，约每50～100bp出现一个CpG双核苷酸，它们呈高甲基化状态；而其余2％的DNA中，约每10bp出现一个CpG双核苷酸，它们则呈低甲基化状态，这部分DNA以约1kb片断散布于基因的启动子区域和第一个外显子[8]，又称CpG岛。目前认为DNA甲基化是基因表达调控的机制之一，主要通过以下三方面影响基因的转录：（1）甲基化改变了DNA分子的空间构象，从而影响基因表达；（2）基因启动子区域高甲基化状态直接阻碍转录因子与启动子的结合；（3）高

6、甲基化的CpG岛通过特异的甲基化结合蛋白（MethylCpGbindingprotein，Mecp）与组蛋白去乙酰化酶（HistoneDeacetylase，HDAC）协同作用，增强HDAC去乙酰化的活性，从而导致基因转录失活[9]。由此可见，Mecp作为纽带将DNA甲基化和组蛋白去乙酰化这两种表观遗传化学修饰模式有机地结合起来，同时表观遗传改变影响基因表达调控并不仅限于DNA甲基化，组蛋白去乙酰化也是一个重要因素。12　　组蛋白乙酰化指在组蛋白乙酰转移酶的作用下，使核心组蛋白N端区上特定的赖氨酸残基发生乙酰化反应。组蛋白乙酰化可以从以下两方面促进基因转录[10]：（1）转录活化因子如

7、GCN5能识别氨基末端乙酰化的核心组蛋白，使染色质松弛，核小体DNA暴露，利于转录因子结合；（2）组蛋白乙酰化可干扰组蛋白氨基末端与抑制因子（如ISWIATP酶）之间的相互作用。　　2.2表观遗传改变对CTA表达的调节　　2.2.1DNA甲基化对CTA表达的调节　　目前已有不少实验证明，DNA甲基化在部分CTA的表达调控中起重要作用，其中对CTA中的MAGE家族研究较多。Honda等[11]用甲基化特异性PC