癌睾丸抗原基因的表观遗传改变及意义论文

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1、癌睾丸抗原基因的表观遗传改变及意义论文【关键词】癌睾丸抗原表观遗传肿瘤免疫0引言肿瘤的发病和死亡率呈逐年上升趋势。多年的临床实践证明,传统的肿瘤治疗模式仍有很大的局限性。人们在对传统的肿瘤治疗模式进行反思的同时，开始探索新的肿瘤治疗模式，运用肿瘤细胞所特有的抗原进行免疫治疗就是其中的研究热点之一。在目前已知的众多肿瘤相关抗原中，癌睾丸抗原(CancerTestisAntigen，CTA)由于其表达的特异性而适于作为肿瘤免疫治疗的靶抗原。本文仅从CTA的特点和表观遗传改变对CTA基因表达的调控及其意义做一综述。1CTA的特点CTA是90年代以来发现的一类较新的肿瘤抗

2、原，它们能在多种组织来源的肿瘤中表达，但在正常组织中的表达仅限于睾丸的生殖细胞，偶尔可在胎盘中表达。因为生殖细胞不表达HLA分子以及血睾屏障的存在.freelethyltransferase，DNMT）的催化下将甲基转移到胞嘧啶的第5位C原子上。在CpG双核苷酸中，胞嘧啶环的第5位碳原子的甲基化是哺乳动物中最为重要的一种DNA修饰，约70％的CpG位点存在甲基化。在98％的DNA中，约每50～100bp出现一个CpG双核苷酸，它们呈高甲基化状态；而其余2％的DNA中，约每10bp出现一个CpG双核苷酸，它们则呈低甲基化状态，这部分DNA以约1kb片断散布于基因的启

3、动子区域和第一个外显子8，又称CpG岛。目前认为DNA甲基化是基因表达调控的机制之一，主要通过以下三方面影响基因的转录：（1）甲基化改变了DNA分子的空间构象，从而影响基因表达；（2）基因启动子区域高甲基化状态直接阻碍转录因子与启动子的结合；（3）高甲基化的CpG岛通过特异的甲基化结合蛋白（MethylCpGbindingprotein，Mecp）与组蛋白去乙酰化酶（HistoneDeacetylase，HDAC）协同作用，增强HDAC去乙酰化的活性，从而导致基因转录失活9。由此可见，Mecp作为纽带将DNA甲基化和组蛋白去乙酰化这两种表观遗传化学修饰模式有机

4、地结合起来，同时表观遗传改变影响基因表达调控并不仅限于DNA甲基化，组蛋白去乙酰化也是一个重要因素。组蛋白乙酰化指在组蛋白乙酰转移酶的作用下，使核心组蛋白N端区上特定的赖氨酸残基发生乙酰化反应。组蛋白乙酰化可以从以下两方面促进基因转录10：（1）转录活化因子如G5能识别氨基末端乙酰化的核心组蛋白，使染色质松弛，核小体DNA暴露，利于转录因子结合；（2）组蛋白乙酰化可干扰组蛋白氨基末端与抑制因子（如ISAGE家族研究较多。Honda等11用甲基化特异性PCR(MethylationspecificPolymeraseChainReaction)和RTPCR(R

5、everseTranscriptionPolymeraseChainReaction)方法，研究了胃癌细胞株中MAGEA1和A3基因启动子的甲基化及表达情况。结果发现，MAGEA1基因启动子低甲基化状态存在于所检测的9个细胞株，而在这9个细胞株中仅两个为MAGEA1表达阴性；同样，MAGEA3基因启动子低甲基化状态也存在于九个细胞株中，其中仅有一个为MAGEA3表达阴性，说明MAGEA1和A3启动子区域的甲基化状态影响它们在胃癌细胞株中的表达。除了对肿瘤细胞株中MAGE基因甲基化的研究外，也有对肿瘤组织的研究报道。利用同样的方法，Jang等12研究

6、了MAGEA1、A3和B2基因在原发性非小细胞型肺癌中的表达和甲基化情况。结果发现，癌组织中MAGEA1、A3和B2的表达率和启动子低甲基化的百分率均高于癌旁组织，再次说明这些基因启动子区域的甲基化状态影响其表达。在MAGE家族中，对基因甲基化状态研究较为深入的是MAGEA1。最近研究发现13，MAGEA1的激活与该基因转录起始点上、下游200～1500bp区域的低甲基化水平有关，而且其上、下游30bp区域内CpG位点去甲基化是该基因转录激活的必须条件。此外，对其他一些CTA的甲基化如CAGE也有研究。CAGE启动子中含16个CpG双核苷酸位点，C

7、ho等14通过对不同肿瘤（如乳腺癌、胃癌、肺癌和肝癌等）细胞株和组织中这些位点进行分析，发现CAGE的表达和CAGE启动子甲基化也存在紧密联系。2.2.2DNMT抑制剂对CTA表达的影响虽然目前对CTA基因具体位点甲基化的研究仅限于少数CTA家族，但通过DNMT抑制剂DAC来诱导CTA表达，从而探讨CTA基因甲基化与其表达之间的关系的研究,目前已在多种CTA中进行。在恶性间皮瘤中，其肿瘤细胞可表达多种CTA如MAGE1～4、GAGE12、NYESO1、SSX2和SSX15，但MAGE4和NYESO1的表达频率不稳定，研究人员在肿瘤细胞的培养中加入

8、DAC后，