(理学)蛋白质分子的结构预测与模拟

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1、第四章蛋白质结构预测4-1、引言4-2、蛋白质二级结构预测4-3、蛋白质分子的结构模拟4-4、基因芯片与生物信息学4-1引言生物信息学的一个基本观点是：分子的结构决定分子的性质和分子的功能。生物大分子蛋白质的空间结构决定蛋白质的生物学功能。但是，蛋白质的空间结构又是由什么决定的呢？蛋白质结构预测问题序列——结构——功能….-Gly-Ala-Glu-Phe-….FUNCTION解决方法….-Gly-Ala-Glu-Phe-….FUNCTION！寻找一种从蛋白质的氨基酸线性序列到蛋白质所有原子三维坐标的一种映射蛋白质结构预测主要有两大类方法：（1）理论分析方法通过理论计算（如分子

2、力学、分子动力学计算）进行结构预测。该类方法假设折叠后的蛋白质取能量最低的构象。从原则上来说，我们可以根据物理、化学原理，通过计算来进行结构预测。但是在实际中，这种方法往往不合适。主要有几个原因，一是自然的蛋白质结构和未折叠的蛋白质结构，两者之间的能量差非常小（1kcal/mol数量级），二是蛋白质可能的构象空间庞大，针对蛋白质折叠的计算量非常大。另外，计算模型中力场参数的不准确性也是一个问题。蛋白质结构预测主要有两大类方法：（2）统计的方法对已知结构的蛋白质进行统计分析，建立序列到结构的映射模型，进而对未知结构的蛋白质根据映射模型直接从氨基酸序列预测结构。对已知结构的蛋白质

3、进行统计分析，建立序列到结构的映射模型，进而根据映射模型对未知结构的蛋白质直接从氨基酸序列预测结构。映射模型可以是定性的，也可以是定量的。这是进行蛋白质结构预测较为成功的一类方法。主要包括：经验性方法结构规律提取方法同源模型化方法在蛋白质的空间结构中，序列上相距比较远的氨基酸可能彼此接近。在水溶液中，肽链折叠成为特定的三维结构。主要的驱动力来自于氨基酸残基的疏水性，氨基酸残基的疏水性要求将氨基酸疏水片段放置于分子的内部。酪氨酸磷酸酯酶的序列酪氨酸磷酸酯酶的二级结构酪氨酸磷酸酯酶的二级结构其中H代表螺旋，E代表折叠，B表示β桥，G表示310螺旋，I表示π螺旋，T表示氢键转角，S

4、代表转向，酪氨酸磷酸酯酶的空间结构研究蛋白质的结构，分析蛋白质结构、功能及其关系是蛋白质组计划中的一个重要组成部分。研究蛋白质结构，有助于了解蛋白质的作用，了解蛋白质如何行使其生物功能，认识蛋白质与蛋白质（或其它分子）之间的相互作用，这无论是对于生物学还是对于医学和药学，都是非常重要的。对于未知功能或者新发现的蛋白质分子，通过结构分析，可以进行功能注释，指导设计进行功能确认的生物学实验。通过分析蛋白质的结构，确认功能单位或者结构域，可以为遗传操作提供目标，为设计新的蛋白质或改造已有蛋白质提供可靠的依据，同时为新的药物分子设计提供合理的靶分子结构。4-2蛋白质二级结构预测蛋白质

5、序列：↓二级结构：二级结构预测蛋白质序列：二级结构：QLMGERIRARRKKLK→STHHHHHHHHHHHHT1、二级结构预测概述蛋白质的二级结构预测的基本依据是：每一段相邻的氨基酸残基具有形成一定二级结构的倾向。二级结构预测问题是模式分类问题二级结构预测的目标：判断每一段中心的残基是否处于螺旋、折叠、转角（或其它状态）之一的二级结构态，即三态。基本策略（1）相似序列→相似结构QLMGERIRARRKKLKQLMGAERIRARRKKLK结构？已知结构基本策略（2）分类分析α螺旋提取样本聚类分析学习分类规则预测….-Gly-Ala-Glu-Phe-….二级结构预测

6、的方法大体分为三代：第一代是基于单个氨基酸残基统计分析从有限的数据集中提取各种残基形成特定二级结构的倾向，以此作为二级结构预测的依据。第二代预测方法是基于氨基酸片段的统计分析统计的对象是氨基酸片段片段的长度通常为11-21片段体现了中心残基所处的环境在预测中心残基的二级结构时，以残基在特定环境形成特定二级结构的倾向作为预测依据这些算法可以归为几类：（1）基于统计信息（2）基于物理化学性质（3）基于序列模式（4）基于多层神经网络（5）基于多元统计（6）基于机器学习的专家规则（7）最邻近算法第一代和第二代预测方法对三态预测的准确率都小于70%，而对折叠预测的准确率仅为2848

7、%其主要原因是只利用局部信息第三代方法（考虑多条序列）运用长程信息和蛋白质序列的进化信息准确度有了比较大的提高2、蛋白质二级结构预测方法经验参数法蛋白质二级结构的组成规律性比较强三种基本二级结构平均占氨基酸残基的85%各种二级结构非均匀地分布在蛋白质中有些蛋白质中含有大量的螺旋如血红蛋白和肌红蛋白而一些蛋白质中则不含或者仅含很少的螺旋如铁氧蛋白有些蛋白质的二级结构以折叠为主如免疫球蛋白例：肽链Ala(A)-Glu(E)-Leu(L)-Met(M)倾向于形成螺旋肽链Pro(P)-Gly(G)-Ty