大疱性表皮松解症的基因诊断及产前诊断研究

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1、上海交通大学硕士学位论文大疱性表皮松解症的基因诊断及产前诊断研究姓名：梁键莹申请学位级别：硕士专业：皮肤病与性病学指导教师：姚志荣20080401上海交通大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日1上海交通大学学位论

2、文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密□。（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日21．前言遗传性大疱性表皮松解症（Epidermolysisbullosa，E

3、B）是一组以轻微摩擦或外伤后皮肤、黏膜水疱或大疱形成为特征的严重的遗传性皮肤病，可伴有指、趾骨挛缩畸形、中重度贫血、生长发育迟滞、吞咽困难、眼结膜受累、舌挛缩等多系统[1]受累表现。遗传方式为常染色体显性或常染色体隐性遗传，各种亚型总发病率约为[2]1:20，000。EB的病理缺陷位于皮肤基底膜带，根据大疱与真表皮结合部的位置关系，EB一[3]般分为三大类：单纯型、交界型和营养不良型。在透射电子显微镜下显示，单纯型大疱性表皮松解症（EBsimplex，EBS）的裂隙发生于表皮的基底细胞内；交界型大

4、疱性表皮松解症（JonctionalEB，JEB）的裂隙位于真表皮基底膜带的透明板内；营养不良型大疱性表皮松解症（DystrophicEB，DEB）的裂隙则发生于致密板之下、[4]真皮乳头上部的锚原纤维处。在2007年举行的第三次世界EB诊断和分型协商会议[5]上，Kindler综合征被正式纳入EB疾病谱，成为EB的第四种类型。EB是一组具基因座异质性及临床异质性的单基因遗传性皮肤病。目前已知能够[5][6]引起EB的突变基因有13个:包括单纯型EB的角蛋白5基因（KRT5）、角蛋白14基因（KR

5、T14）、网格蛋白基因（plectin）、а6β4整合素基因（ITGA6、ITGB4）、斑菲素蛋白1基因(pkp1)及desmoplakin基因；交界型EB的板层素332基因（LAMA3、LAMB3及LAMC2）、XVII型胶原基因（COL17A1）及а6β4整合素基因（ITGA6、ITGB4）;营养不[7]良型EB的VII型胶原蛋白基因（COL7A1）;Kindler综合征的Kindler－1基因。综合[5]文献中所报道的这13个不同基因上的突变位点已达1000余个。营养不良型大疱性表皮松解症（

6、DystrophicEB，DEB）以水疱发生在皮肤基底膜带致密板以下为特征，其瘢痕形成趋向是真皮创伤愈合反应的结果。除皮肤累及外，胃肠道尤其是食道是水疱和瘢痕的常发部位，角膜糜烂、甲营养不良和缺失、瘢痕性脱发常见。DEB患者反复水疱愈合后瘢痕形成可造成关节挛缩和假性并趾等更5严重的临床表现，严重影响患者生活质量，此外，手足部位的泛发性疤痕常伴随鳞[8]癌的发生，导致患者死亡。临床上DEB是一组病谱性疾病，轻者可仅有指、趾甲营[9]养不良或缺如，重者可致泛发性皮肤黏膜水疱糜烂、全身多系统受累、皮肤鳞

7、癌等[10]严重致残致死性表现。根据遗传模式，DEB分为显性DEB(DDEB)和隐性DEB(RDEB)两型，一般而言，DDEB的临床表现较RDEB轻微。根据2007年第三次世界EB诊断和分型[5]协商会议上最新修订的分型方法，DDEB及RDEB又各自分为6种和7种亚型（见表1），[11]至今发现的DEB各亚型致病基因均为COL7A1基因，未发现DEB有基因座异质性。表12007年第三次世界EB诊断和分型协商会议修订的DEB亚型亚型(英文名称)亚型（中文名称）受累蛋白DDEBDDEB,general

8、ized(DDEB-gen)DDEB,泛发型VII胶原DDEB,acral(DDEB-ac)DDEB，肢端型DDEB,pretibial(DDEB-Pt)DDEB，胫前型DDEB,pruriginosa(DDEB-Pr)DDEB，痒疹型DDEB,nailsonly(DDEB-na)DDEB，仅甲受累型DDEB,bullousdermolysisoftheDDEB，新生儿暂时newborn(DDEB-BDN)型RDEBRDEB,severegeneralized*(RDEB-sevR