阿莫西林粘膜粘附微球研究

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1、复旦大学博士学位论文阿莫西林粘膜粘附微球研究姓名：刘哲鹏申请学位级别：博士专业：药剂学指导教师：陆伟跃20040508摘要阿莫西林粘膜粘附微球研究阿莫西林(Amoxicillin)，又名羟氨苄青霉素，临床上用途广泛。由于幽门螺杆菌(HP)对其高度敏感，阿莫西林也是三联疗法治疗HP感染的药物之一。阿莫西林普通剂型口服吸收迅速，进入血循环后再回到胃组织发挥疗效，为使病变部位达到有效药物浓度，药物的使用剂量大，导致副反应较多。粘膜粘附微球是解决上述不足的良好剂型，这类剂型能较长时间粘附在胃肠道粘膜上，定位持续释放药物，从而达到延长药物在胃肠道粘膜的局

2、部作用时间、提高局部药物浓度，有利于阿莫西林发挥抗HP作用。本研究课题主要开展了阿莫西林粘膜粘附微球的制剂学、理化性质和质量研究、稳定性考察、动物体内外粘附性试验、粘附机理探讨以及新型制备粘膜粘附微粒方法的研究。在制剂学研究中，通过对粘附材料卡波姆934P(Cb)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、海藻酸钠(AlginateSodium，AlgNa)和脱乙酰壳多糖(Chitosan)粘附性及质量稳定性的考察，选用卡波姆934P为粘附材料，乙基纤维素(Ec)为骨架材料，采用连续负压溶媒蒸发法制备阿莫西林粘膜粘附微球。应用单因素考察及星点设计法确定阿莫

3、西林粘膜粘附微球的优化处方为：Ec：Cb的比例为6：1，Ec规格为20cp，药物投料比例为40％，乳化剂司盘80用量为3．1％(w／v)，并进行了放样试制，该微球制各工艺稳定、可靠。阿莫西林粘膜粘附微球的外观形态、粒径、形态、流动性、吸湿性、溶剂残留量、有关物质等质量方面研究的结果表明：粘膜粘附微球呈白色或淡黄色，外观光滑圆整；微球粒径范围为500～1200肛m，表面较为光滑，休止角和静止角均<30。，流动性较好：在常温和相对湿度75％条件下放置36h，吸潮可达到平衡，吸水率<2％；石油醚残留量<101ppm，有关物质量<1％：间接法测得在pH

4、1．0的盐酸介质中4h阿莫西林累积释放量可达近90％。建立了高效液相方法测定粘附微球中阿莫西林含量的方法，优化处方后制得的阿莫西林粘膜粘附微球的阿莫西林的含量在25-30％。建立了紫外分光光度法测定粘附微球在pH7．8磷酸盐缓冲液中阿莫西林释放度的方法，阿莫西林粘膜粘附微球2h释药30％左右，并能缓释至12h，释药量达90％。填装于胶囊内的阿英西林粘膜粘附微球稳定性试验结果表明，阿莫西林粘膜粘附微球对强光照射、高湿度基本稳定，但在高温条件下稳定性较差；阿莫西林粘膜粘附微球于40。C+_2’C、相对湿度75％±5％条件下，6个月内各项稳定性考察指

5、标均在设定范围内，样品基本稳定，药物释放有所加快；25±2。C、相对湿度60％±10％条件下放置过程中，阿莫西林粘膜粘附微球放置1年，各项稳定性考察指标均在设定范围内，样品基本稳定。在体内外粘附及药动、药效学研究中，开展了阿莫西林粘膜粘附微球对体外动物胃粘膜滞留、体外小肠粘膜拉力、动物体内胃肠道滞留、动物胃组织药物浓度、模型动物体内杀菌效果等试验。结果显示，相对于非粘附制剂而言，阿莫西林粘膜粘附微球与动物胃粘膜有更强的粘附力、更长的胃肠道滞留时间、更高的胃组织药物浓度和更有效杀灭HP的效果。粘附作用是多种因素综合作用的结果，紫外吸光度差值(△A

6、)可以作为一项衡量粘附材料与粘液相互作用强弱的评价指标，其结果与胃粘膜粘附力试验结果吻合。在超l临界流体技术割各微粒新工艺研究中，运用超临界流体技术中的GAS和SEDS法制备了阿莫西林粘附微粒。对制备得到的微粒进行了形态学、粒径、微粒中药物的体外释放、载药量及包封率、微粒粘附性等方面的研究。结果表明，超临界流体技术能够作为粘附微粒的一种新型制备技术。关键词：阿莫西林；粘膜粘附微球：制备；理化性质：粘附机理Abs*ractStudyofMucoadhesiveMicrospheresofAmoxicillin，itsPreparationandC

7、haracterizationAbstractAmoxicillin[D-(·)一a·amino-P—hydroxybenzyl—penicillin]isanorallyabsorbed，semi—syntheticbroad—spectrumantibiotic．ItisnowwidelyusedinastandarderadicationtreatmentofHelicobacterpylori(H．pylori)infections，oftencombinedwithanotherantibioticandanacid—suppress

8、ingagent．Afteroraladministrationofitsconventionaldosageform，amoxicillinisra