CYP2C9和SLCO1B1基因多态性对那格列奈的代谢和药物相互作用的影响

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1、分类号VDC博士学位论文密级CYP2C9和SLC0181基因多态性对那格列奈的代谢和药物相互作用的影响CYP2C9andSLcolBipolymorphismsonmetabolismanddrug—druginteractionofnateglinide作者姓名：学科专业：学院(系、所)：指导老师：成瑜临床药理学临床药理研究所周宏灏院士论文答辩日期q≯毛Iu二p答辩委员会主席中南大学2012年10月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中

2、不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均己在论文中作了明确的说明。作者签名：日期：主畦年旦月韭日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅：学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务

3、。作者签名：衄导师签名博士学位论文摘要世界卫生组织公布，目前世界范围内患糖尿病的人数约为3．46亿，2004年大约有340万人死于高血糖引起的疾病或并发症，据预测相较于2008年，2030年糖尿病死亡数将增加三分之二。2007．2008年，一项在中国20岁以上的成年人中的糖尿病流行病学调查指出：9240万成年人患有糖尿病，约占成年人总数的9．7％；1．48亿的成年人处于糖尿病前期状态(空腹血糖偏高、糖耐量异常)，约占成年人总数的15．5％。2型糖尿病患者占糖尿病患者总数的90％以上。对于饮食调整或增加运动无法将血糖降至理想水平的2型糖尿病

4、患者，需要采用口服降糖药治疗。常见的口服降糖药有双胍类降糖药、噻唑烷二酮类降糖药、磺脲类促胰岛素分泌药、非磺脲类促胰岛素分泌药和a．葡萄糖苷酶抑制剂。那格列奈属于非磺脲类促胰岛素分泌药，通过与胰岛B细胞上的磺脲类受体结合，刺激ATP敏感性钾通道，使电压依赖性钙通道开放而促进胰岛素释放。那格列奈具有快速起效、作用时间短的特点，有效地促进早期胰岛素的分泌。由于那格列奈主要降低餐后血糖，基本不影响空腹血糖，可灵活根据进餐时间和进餐次数调整药量，服用后低血糖发生率很低(仅约2．4％)。经过多年的遗传药理学研究发现，药物代谢酶、作用靶点和药物转运体

5、的遗传多态性是药物反应和药物相互作用个体差异的决定性因素。以往的研究主要集中在药物代谢酶，包括I相氧化还原酶和II相结合酶。近年来，分布在肝脏和肾脏等器官的药物转运体遗传多态博士学位论文性在药物处置中所起的作用得到越来越多的关注。以前绝大多数遗传药理学研究都局限在某一种代谢酶或转运体遗传多态性对其内、外源性底物药代动力学和／或药效动力学的影响。但实际上，大多数药物是由摄取转运体进入肝脏，在药物代谢酶的作用下生成代谢产物，再由外排转运体排出体外。体内外研究表明，那格列奈可能由OATPlBl转运进入肝细胞，大部分由CYP2C9酶氧化催化成无活

6、性或活性很低的代谢产物。有机阴离子转运多肽OATPlBl(又称OATP．C，OATP2，LSTl)特异性地分布在肝细胞基底膜上，负责将多种内、外源性物质如胆汁酸、非结合型胆红素、甲状腺素、他汀类药物、甲氨蝶呤和伊立替康等，由肝血窦一侧在Na+离子的协助下主动转运进入肝细胞进行代谢和清除。OATPlBl由SLC0181基因编码。己发现的多个SLC0181遗传变异中，521T>C(Vall74Ala)和388A>G(Asnl30Asp)是亚洲人群中的主要基因突变，发生频率分别为10．15％和60．90％。521T>C突变能显著升高某些药物的血

7、浆浓度，包括他汀类药物如辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀和罗苏伐他汀，以及非索非那定、瑞格列奈、那格列奈等。细胞色素P450(CYP)超家族是人体内最重要的I相代谢酶。CYP2C9是重要的I相代谢酶之一，参与了约20％临床药物的氧化代谢，包括华法林、苯妥英、洛沙坦、格列美脲、格列苯脲和格列甲嗪等临床常用药物。在己发现的多个基因多态性中，CYP2C9半3是在中国人群中最常见的，等位基因突变频率约3．3％。携带CYP2C9木3基因多态的人群氧化代谢药物的能力大大降低，导致体内血浆药物浓II博士学位论文中文摘要度显著升高。糖尿病和结核病均属于常见

8、病、多发病。糖尿病病人患结核病的风险显著上升，约为血糖正常人群的2．3倍。近年来，临床上同一患者两病并发较多见，呈上升趋势。作为一种常用的抗结核药物，利福平与口服降糖药的合用机会也随之增多。另