[预防医学]受体与分子毒理学课件

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1、受体与分子毒理学卫生毒理学毒理学（Toxicology）是研究化学、物理、生物等因素对生物机体的危害及其毒作用机制的科学，是预防医学的基础学科，其中以化学性因素的危害最为突出。1.回顾：分子毒理学是在毒理学的发展过程中，受到分子生物学理论和技术的促进而发展起来的，它是在分子水平上研究外源化学物对生物机体相互作用的一门学科。它是探讨众多外源化学物对生物机体组织的各种分子，特别是生物大分子的作用机制，从而阐明外源化学物的分子结构与其毒性效应的相互关系；从分子水平上表述生物对外援化合物的效应。1.回顾：生物大分子（Biologicalmacromolecule）

2、指的是作为生物体内主要活性成分的各种分子量达到上万或更多的有机分子。通常指的是核酸（DNA、RNA)和蛋白质。它们的结构和功能集中表现在遗传基因上，一方面涉及有关基因本身的运动规律（DNA复制，RNA转录、遗传密码的翻译和基因的表达，它们构成了机体遗传稳定性的基础；另一方面涉及到基因表达的多种产物（酶、受体和多种生物因子）的结构和功能，它们是维持机体正常生命活动的物质基础。1.回顾：分子毒理学正是研究外源化学物对生物大分子结构和功能的负面影响，从而从本质上阐明毒性机制。而受体是位于细胞膜或细胞内的一些生物大分子···受体的研究历史几种细胞内受体与外源化学物

3、毒作用机制受体的一般概念OneTwoThree受体与配体受体的特性受体的分类及其基本作用原理受体检测的方法2.受体的一般概念受体（Receptor）是指位于细胞膜或细胞内的一些生物大分子，能与配体（如药物、毒物、神经递质、激素、自身活性物质等）相互作用，并转导受体-配体相互作用的信号，进而产生相应的生物学效应。2.1受体与配体配体(ligand)是对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。配体与受体特意部位的相互作用，可激活受体的，称为受体激动剂；阻断受体活性的，则称为受体的拮抗剂；兼有激动作用和拮抗作用的称为部分激动剂。2.1受体与配体外源化学物既可模拟内

4、源性配体产生激动效应，也可阻断内源性配体与受体的结合。此外，外源化学物还可作为别构剂，作用于配体结合位点以外的受体大分子部位，对配体与受体的相互作用进行调节。2.1受体与配体不同的学科对受体概念有不同认识：在细胞生物学中是指任何能够同激素、神经递质、药物或细胞内的信号分子结合并能引起细胞功能变化的生物大分子。在药理学和毒理学认为配体不局限与内源性配体，凡能识别外源化学物特异结合位点的皆可成为受体，尚未发现内源性配体的受体，称“孤儿受体”（Orphanreceptor），如芳烃受体。2.1受体与配体实际上，正是对这类受体的深入研究，推进了对受体生理作用及其分

5、子机制的认识，最终将发现其内源性配体。介导物质跨膜运输信号转导：受体的激活；受体失敏关闭反应；减量调节降低反应。2.2受体的功能2.3受体的特性特异性（specificity）饱和性（saturation）高亲和性（highaffinitybinding）可逆性（reversibility）特异性受体与配体结合的特异性这是受体的最基本特点，保证了信号传导的正确性；两者结合是一种分子识别过程，它依靠氢键、离子键与范德华力的作用使两者结合，配体和受体分子空间结构的互补性是特异性结合的主要因素。还可以表现为在同一细胞或不同类型的细胞中，同一配体可能有两种或两种以

6、上的不同受体；同一配体与不同类型受体结合会产生不同的细胞反应。例如肾上腺素作用于皮肤粘膜血管上的α受体使血管平滑肌收缩，作用于支气管平滑肌等使其舒张。饱和性由于一个细胞或一定组织内受体的数目是有限的，因此受体与配体的结合是可以饱和的。高亲和性其可表示配体与受体结合的牢固程度；亲和力较高的配体只需较小剂量即可产生较强的生理效应，因此，通过比较一系列配体与受体的亲和力，可以预测各个配体产生生理效应的强度；亲和力的大小常用受体-配体复合物的解离常数（Kd）值来表示。可逆性配体与受体结合形成的复合物是可以解离的，也可以被其他亲和力较高的配体所置换；当引发出生物效应

7、后，受体-配体复合物解离，受体可以恢复到原来的状态，并再次使用。受体与配体结合的可逆性有利于信号的快速解除，避免受体一直处于激活状态。按受体在细胞内的定位和受体的信号传导机制配体门控离子通道型受体G蛋白偶联受体具有酪氨酸激酶活性的受体细胞内受体2.4受体的分类及其基本工作原理2.4.1配体门控离子通道受体（ion-channel-linkedreceptor）多条肽链组成的跨膜蛋白质；当配体与其结合时，可使跨膜蛋白发生构型改变，离子通道转为开放状态，膜通透性增加，引起特定离子的跨膜运动，其结果是改变细胞膜两侧的离子浓度，产生相应的生物效应。许多配体与受体（

8、如神经递质受体）结合后，需要通过鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G蛋白）的偶