(临床医学)核苷类药物分析

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1、核苷类药物分析市场部孙伟2012年7月核苷类药物集合治疗药物及重要研究结果相继出现1992IFN被批准CHB治疗11998LVD2REVEAL研究：病毒载量与肝硬化/肝细胞癌的关系7,8*核准上市的首年1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–15

2、31.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb20

3、07.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw等的研究:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4治疗药物及重要研究结果相继出现根据重要研究结果及药物出现时间分为以下阶段：1992年之前，疾病缺少认识，治疗缺少选择1992-1999年，抗病毒意识不强，顾虑较多1999-2003年，LAM上市、开创新纪元，抗病毒治疗是关键2003年之后，指南出台、新的研究结果发布、多个新药上市，进一步确立和巩固了抗病毒在慢乙肝治疗中的地位未来新时代1992年之前，疾病缺乏认识治

4、疗缺少选择1992年之前，慢乙肝的临床治疗一般措施：如饮食、休息等辅助和对症治疗保肝药：如ATP、CoA、葡萄糖蜷酸内酯等缓解炎症药物：如甘草酸、苦参碱等降酶药物：如联苯双酯、垂盆草、肝炎灵等退黄药：如甘草酸、苯巴比妥等中医药治疗保肝降酶是治疗慢性乙肝的主流，追求的治疗目标是肝功能正常，对病毒复制的危害缺乏认识1992-1999年，抗病毒意识不强，顾虑较多，配套的病毒诊断技术相对落后普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析37%33%8%2%17%010203040HBVDNA<106拷贝/mLHBeAg消失HBsA

5、g清除干扰素未治疗12%对15个RCTs的荟萃分析(837例病人)IFN5to10MIU每周三次，4至6个月病人比例％Wong,DKH,etal,AnnInternMed.1993;119:312-323IFN治疗后取得HBeAg血清转换对临床结局的影响84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.00

6、4*P=0.018**AccordingtotheproportionalhazardsmodelIFN用于慢乙肝治疗HBVDNA的抑制HBeAg的血清学转换肝功能失代偿显著减少病人存活率提高lauDTetal.Gastroenterology1997,113:1660LinSMETAL.Hepatology1999,29(3):971干扰素没有满足临床需求应答率低需要注射给药不良反应明显诸多的绝对禁忌症和相对禁忌症患者，比如肝功能失代偿患者等但是1999年，LAM上市揭开了核苷类似物治疗慢乙肝的新纪元。抗病毒治疗是关键。

7、1999年第一个核苷类似物:拉米夫定1993年进入临床研究1998年批准用于治疗慢性乙型肝炎1999年在中国上市作用机制：口服吸收迅速拉米夫定三磷酸盐为其活性形式HBVDAN聚合酶竞争性的抑制剂不抑制cccDNA拉米夫定带来的HBVDNA抑制DienstagJL,etal.LamivudineasinitialtreatmentforchronichepatitisBintheUnitedStates.NEnglJMed1999;341:1256-63.血清HBVDNA转阴率(%)WeeksPlaceboLamivudin

8、e拉米夫定可延缓肝硬化疾病进展疾病进展患者的比例%安慰剂(n=215)ITT人群拉米夫定(n=436)p=0.001月拉米夫定安慰剂P=0.00121%9%Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.拉米夫定可减少肝癌的发生安慰剂(n=215)拉米夫定(n=436)时间（月