治疗药物监测和目标浓度干预

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1、治疗药物监测(TherapeuticDrugMonitoring,TDM)和目标浓度干预(TargetConcentrationIntervention,TCI)焦正复旦大学附属华山医院zjiao@fudan.edu.cn内容简介TDM和TCI的比较治疗浓度范围（治疗窗）和目标浓度目标效应和目标浓度变异（个体化给药的原因）变异及其来源贝叶斯预测(Bayesianforecasting)应用实例应用软件介绍NickHolford.BrJClinPharmacol199948s19-13内容简介TDM和TCI的比较治疗浓度范围（治疗窗）和目标浓度目标效应和目标浓度变异（个体化给药的原因）

2、变异及其来源贝叶斯预测(Bayesianforecasting)应用实例应用软件介绍NickHolford.BrJClinPharmacol199948s19-13治疗药物监测(TDM)发展和定义起源于上世纪60年代：茶碱、苯妥英结合色谱分析技术和药动学原理设计给药方案TDM≠测浓度有效治疗浓度（或治疗窗）局限于经验性选择地浓度范围参考浓度范围未考虑药物的效应TDM——有效治疗浓度571例地高辛血药浓度与疗效关系表血浓(ng/ml)满意欠佳中毒<0.848(13.7%)121(66.1%)0(0%)0.8～2.0286(81.7%)39(21.3%)8(21.0%)>2.016(4.

3、6%)23(12.6%)30(78.9%)目标浓度干预(TCI)综合药物动力学和药效动力学利用所有的病患个体的相关信息生理、病理和疾病进程解释观察到的浓度和效果提供了一种治疗策略（方法）可采用类似的研究方法进行评估PK/PD和疾病进程目标效应可随疾病的状态而变化S(t)=S0+Nat.Hx.+Plac+Active疾病状态S(t)S0：疾病基线状态Nat.Hx.自然历史Plac:安慰剂效应Active:实际治疗效应他克林治疗阿尔茨海默疾病自然进程总效应=疾病进程+安慰剂+药物安慰剂效应他克林作用HolfordNHG.Thepopulationapproach:Measuringand

4、managingvariabilityinresponse,concentrationanddose.Brussels:COSTBIEuropeanCommission;1997,97-104治疗浓度范围和目标浓度治疗浓度范围为确定给药剂量，引入了不确定性未提供选择剂量的指导在治疗浓度范围内的所有浓度都是相等的目标浓度应用药动学原理可直接计算达到某一浓度所需的剂量目标浓度剂量计算模型初始峰浓度负荷剂量=目标浓度xVd平均稳态浓度维持剂量=目标浓度xCLx给药间隔目标效应–Whatdoweknow?药物目标效果EmaxEC50氨基糖甙类‘治愈'??环孢素预防排异??苯妥英预防癫痫发作?

5、?地高辛控制房颤??茶碱正常PEFR344L/min11mg/L茶碱的Emax：映了相对于基线的最大改善程度PEFR=baseline+EmaxPEFR:呼气峰流速值目标效应–Howcanwefindout?效应连续变量:PEFR(呼气峰流速值)分类变量:感染治愈与否，是否预防器官排斥发生频率：癫痫发作频率生物标志物（描述药物的临床药理作用）定量药理研究方法群体PK/PD-疾病进程阐明浓度-效应的关系目标浓度–Whatdoweknow?药物目标浓度清除率表观分布体积氨基糖甙类Peak8mg/L;Css3mg/L6L/h18L环孢素150ng/mL17L/h245L苯妥英10mg/LV

6、max=415mg/d;Km=4mg/L45L地高辛2ng/mL9L/h500L茶碱*10mg/L3L/h35L一项前瞻性研究表明，茶碱浓度为10mg/L相对于20mg/L，PEFR(呼气峰流速值)显著改善，恶心和呕吐发生率显著下降上述药动学参数是体重70Kg的成年人TCI的一般过程目标效应目标浓度给药方案观察和修正PD原理PK原理范例：茶碱徐某，男，70kg,目标效应（TE）：PEFR增加200L/min茶碱的PK，PD参数：Emax=344L/min,EC50=11mg/L目标浓度–Howcanwefindout?药动参数清除率CL和表观分布容积Vd目标浓度剂量计算模型初始峰浓度

7、负荷剂量=目标浓度xVd(35L)平均稳态浓度维持剂量=目标浓度xCL(2.8L/h)x给药间隔负荷剂量=15mg/Lx35L=525mg维持剂量=15mg/Lx2.8L/hx12h≈500mg内容简介TDM和TCI的比较治疗浓度范围（治疗窗）和目标浓度目标效应和目标浓度变异（个体化给药的原因）变异及其来源贝叶斯预测(Bayesianforecasting)应用实例应用软件介绍NickHolford.BrJClinPharmacol199948s19-13