诱导性多能干细胞的制备、优势及临床应用前景

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1、诱导性多能干细胞的制备、生物学特性、优势及临床应用前景河北医科大学基础医学院2015级临床医学三大班16小班李泽夫学号15011010445摘要：2012年10月8日，JohnB.Gurdon与ShinyaYamanaka因制备出诱导性多能干细胞（inducedpluripotentstemcells，iPSCs）及相关领域的研究被授予诺贝尔生理学或医学奖。两位科学家在相差40多年的时间内，探索着一个共同科学问题。1962年，戈登教授发现细胞的特化是可以逆转的。在一项经典实验中，他将美洲爪蟾的皮肤细胞核注入去核的卵细胞中

2、，结果发现部分卵细胞依然可以发育成蝌蚪，其中的一部分蝌蚪可以继续发育成为成熟的爪蟾。戈登爵士做出这一重大发现之时，正是山中伸弥出生之年。2007年，山中博士所在的研究团队通过小鼠实验，发现诱导表皮细胞使之具有胚胎干细胞特征的方法。此方法诱导出的干细胞可转变为心脏和神经细胞，为研究治疗多种心血管绝症提供了巨大助力。诺贝尔奖委员会认为，他们精彩的成果完全颠覆了人们对发育的传统观念，关于细胞命运调控和发育的教科书内容已被重新改写。关键词：诱导性多能干细胞、制备方法、生物学特性、与ES细胞相比的优势、临床应用前景与试行治疗方案引

3、言：诱导性多能干细胞（iPSCs）具有类似于胚胎干细胞(ESC)的全能性，又无道德伦理争议，而且来源广泛，避免了免疫排斥反应，为整个干细胞生物学领域和临床再生医学提供了新的研究方向，因而被评为2008年年度十大进展之首。山中博士亦因在细胞重编程领域的杰出贡献，获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。诱导性多潜能干细胞在疾病的模型建立与机制研究、细胞治疗、药物的发现与评价等方面有着巨大的潜在应用价值，因此在用于临床治疗前，国内外学者针对其安全性问题进行了广泛深入的研究，采取了多种措施提高诱导性多潜能干细胞的安全性。本文重点对

4、诱导性多能干细胞的制备方法、生物学特性、与ES细胞相比具有的优势、临床应用前景和面临的问题及从理论上设计应用诱导性多能干细胞临床治疗帕金森病方案进行论述。1.诱导性多能干细胞的研究历程2006年日本京都大学山中伸弥领导的实验室在世界著名学术杂志《Cell》上率先报道了iPS的研究。他们选择已证实的与“分化能力”相关的24种基因作为候选基因，寻找能够诱导细胞转化为其他类型的关键因子，通过研究，他们把Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4这四种基因通过反转录病毒载体导入小鼠胚胎或皮肤成纤维细胞，发现可诱导可诱导其发生转

5、化，产生iPS细胞在形态、基因和蛋白表达、表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都与胚胎干细胞极为相似。2007年11月，Thompson实验室和山中伸弥实验室几乎同时报道，利用iPS技术同样可以诱导人皮肤纤维细胞成为几乎与胚胎干细胞完全一样的多能干细胞。所不同的是，日本实验室依然采用了反转病毒引入Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4四种因子组合而Thompson实验室采用了以慢病毒载体引入Oct3/4、Sox2加Nanog和LIN28这种因子组合。这些研究成果被美国《Scienc

6、e》杂志列为2007年十大科技突破中的第二位。2008年哈佛大学GeorgeDaley实验室利用诱导细胞重新编程技术把采自10种不同遗传病患者的皮肤成纤维细胞转变成iPS，这些细胞将会在建立疾病模型、药物筛选等方面发挥重要作用。美国科学家还发现，iPS可在适当条件下定向分化，如变成血细胞，再用于治疗疾病。哈佛大学另一家实验室则发现利用病毒将3种在细胞发育过程中起重要作用的转录因子引入小鼠胰腺外分泌细胞，可以直接使其转变成与干细胞极为相似的细胞，并且可以分泌胰岛素，有效降低血糖。这表明利用诱导重编程技术可以直接获得某一特定

7、组织细胞，而不必先经过诱导多能干细胞这一步。2009年，中国科学家于2008年11月利用iPS细胞培育出小鼠“小小”。中国科学院动物研究所周琪研究员和上海交通大学医学院曾一凡研究员领导的研究组合作完成的工作表明，利用iPS细胞能够得到成活的具有繁殖能力的小鼠，从而在世界上第一次证明了iPS细胞与胚胎干细胞具有相似的多能性。科学家表示，这一研究成果表明iPS细胞或许同胚胎干细胞一样可以作为治疗各种疾病的潜在来源。iPS细胞是由一些多能遗传基因导入皮肤等细胞中产生。在生成过程中，2006年日本京都大学山中伸弥等，首次报道通过

8、转录因子Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4，在体外直接将小鼠体细胞诱导成胚胎干细胞（ESC）样细胞，并将命名为诱导性多能干细胞（inducedpluripotentstemcells，iPSCs）。随后，美国研究人员使用了四种遗传基因，同时加入了七种包括可阻滞特定蛋白合成的物质和酶在内的化合物，以研究其各自