脂蛋白(a)与相关疾病的关系及临床意义

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1、脂蛋白(a)与相关疾病的关系及临床意义【关键词】脂蛋白(a);冠状动脉疾病;脑血管疾病;糖尿病脂蛋白(a)(lipoprottein(a))是脂蛋白大分子重要成员之一，也是目前脂蛋白研究的热点。挪威遗传学家Bergl936年首先发现并将其命名为[lipoprotein(a),Lp(a)]。1975年Dal-hen等研究认为Lp(a)是动脉粥样硬化(AS)的危险因素。1987年Mclean等研究Lp(a)中的Apo(a)与纤溶酶原(Plas・minogen,PLG)具有高度同源性。从而认为Lp(a)不仅是AS的危险因素，而且可能与纤溶系统有关。1

2、988年国际Lp(a)会议将Lp(a)定为冠心病(CHD)独立危险因素。因此，引起人们对Lp(a)遗传学、代谢、功能以及与疾病的联系进行深入研究。本文对Lp(a)的特性与其相关疾病进行综述。1脂蛋白(a)的理化特征1.1Lp(a)的结构及组成Lp(a)主要由蛋白质、类脂和糖类组成。是载脂蛋白A(ApoA)与载脂蛋白B(BpoB)两部分以二硫键共价结合的一种LDL[1]。Lp(a)的核心部分为中性脂质和ApoB-100分子，其外围包绕着亲水性的Apo(a),两者以二硫键共价连接。其脂质部分与LDL的ApoB・100相同，不同之处是Lp(a)除Ap

3、oB-100外还含有Apo(a)oApo(a)是Lp(a)大特征性糖蛋白成分，只要由特殊结构"Kringlc”构成，Kringle是由3个二硫键组成的三套环境结构。1.2Lp(a)的特征(1)颗粒大小的多态性:LP(a)颗粒密度在LDL和HDL之间,约1.050〜1・100。少量富含TG的Lp(a)密度vl.006。Apo(a)分子由高度糖化的单条肽链组成，含糖25%〜40%,分子大小极不一致，分子量大小由250〜838RD,呈分子量大小不等的多态性。Apo(a)这一多态性分子的基础，是基因中Kringle-4编码区结构重复数量差异所致。(2)

4、Lp(a)的不均匀性:Lp(a)颗粒在个体内和个体间存在不均一性，主要表现在体积分子质量和水合密度都有较大差异。(3)与纤维蛋白溶酶原(PL)有高度同源性:人类的Apo(a)与PL极相似。在与血凝有关的纤溶系统的许多蛋白，都有Kringle结构,如凝血酶原、组织型血浆纤溶酶原激活剂(t-PA).尿激酶、链激酶、凝血因子刈及纤维结合素等。在蛋白质及cDNA水平上显示高度顺序同源性，免疫化学研究也显示Apo(a)与)(PL)有交叉反应。PL和Apo(a)结构相似表现在Kringle-4区。两者的高度同源性决定了Lp(a)的生理作用。研究证明Apo(

5、a)基因上的Kringle-4密码域数量与Apo(a)的异构体大小呈正相关，与血浆Lp(a)呈负相关。由于Kringle的结构与PL相似，推测Apo(a)可能结合到象PL受体或纤维蛋白那样的大分子上，再加之颗粒上带着胆固醇，结合到血管损失部位。因此，它不仅促进动脉粥样硬化的形成，也阻碍血管内凝血块的溶解[2]o2Lp(a)的生理功能和致病机制目前对于Lp(a)的致病机制不是很清楚。与疾病相关的生理作用主要有两方面，即使动脉粥样硬化和促血栓形成。主要有以下观点：2.1氧化修饰作用有学者认为，Lp(a)与DL—样，在动脉壁的三种主要细胞(内皮细胞、

6、平滑肌细胞、巨噬细胞)处发生氧化修饰。通过清道夫受体和吞噬作用被巨噬细胞摄取和降角，导致细胞内胆固醇的蓄积和泡沫细胞的形成[3]o2.2Lp(a)与Pig竞争结合同一位点Lp(a)与Pig竞争结合链激酶(SK),因而抑制Pig转变成纤维蛋白溶解酶。当血中Lp(a)高浓度时，与Pig竞争结合SK的机率增大，使Pig丧失功能的数量增多，从而促使动脉血管内血栓的形成。2.3Lp(a)和纤溶酶原有的高度同源性与PAI-1(纤溶酶原激活抑制因子・1)竞争结合组织纤溶酶原激活剂(t・PA)。Lp(a)是t・PA的抑制物，增加PAI-1活性。因此，高浓度的L

7、p(a)可抑制纤溶酶原与血管内皮细胞结合并干扰纤溶酶的形成从而影响纤溶通路而具有促血栓形成效应4]。阻止纤维蛋白的溶解。2.4Lp(a)具特有的渗透作用可横穿动脉内皮达内膜层，与组织基膜上的糖蛋白、胶原纤维蛋白结合形成复合物沉积在动脉壁上，形成动脉粥样斑块。2.5Lp(a)可刺激人动脉平滑肌细胞生长Apo(a)本身具有促细胞分裂作用，且能降低转化生长因子B(TGF-P)的活性，后者是平滑肌细胞增生的抑制剂。3Lp(a)的血浆水平及临床意义Lp(a)的代谢:Lp(a)在肝脏内合成，以原形入血。血浆Lp(a)浓度主要取决于Lp(a)的合成速率，与分

8、解速率基本无关;人群中Lp(a)浓度个体差异极大，浓度范围可在0^1000mg/L,这种差异最主要由Apo(a)基因位点决定。Apo(a)在人群中呈偏