宫颈癌发生机制及研究进展

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1、宫颈癌发生机制及研究进展【摘要】宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，世界范围内每年新发病例仅次于乳腺癌，严重危害了女性的健康。其发生发展是多因素综合作用的结杲。HPV感染是诱发宫颈癌的主要原因，DNA甲基化在宫颈癌的发生发展中也具有重要作用。针对其发生机制，宫颈癌的预防和治疗方面的研究取得了很大进展，如HPV疫苗、新的宫颈癌筛查技术等，此外，中医中药也具有很好的效果。在查阅国内外多篇关于宫颈癌的研究论文的基础上，本文综述英发生的医学遗传学机制及研究进展。【关键词】宫颈癌、HPV感染、E&、E・基因、DNA甲基化、HPV疫苗、中医中药【正文】今年7月，我校外

2、文学院青年教师江静老师因宫颈癌去世，年仅34岁，令人无比痛惜。距其发觉不适到去世，仅仅经过了7个月。宫颈癌这一妇科恶性肿瘤，再次引起人们的关注和极大恐慌。据WHO报道，世界每年新发宫颈癌患者约为50万，仅次于乳腺癌。其中我国新发病例15万，约占全球的1/3,为我国妇科恶性肿瘤第一位。因此，研究宫颈癌的发生机制及致病因素，对于宫颈癌的预防和治疗具有重要意义。一、主要类型宫颈癌是由于人类乳突病毒长期慢性感染子宫颈上皮细胞，导致上皮细胞化生不良，进而癌化。其中第十六型人类乳突病毒慢性感染易造成鳞状细胞癌，第十八型人类乳突病毒慢性感染易造成腺癌。流行病学上

3、，第十六型人类乳突病毒感染的盛行率高于第十八型人类乳突病毒感染，故临床上宫颈癌以鳞状细胞癌表现为主，腺癌则用对少见。二、致病因素宫颈糜烂、性卫生不良、婚产因素、营养状况、吸烟、家族史是造成宫颈癌的高危致病因素。人乳头瘤病毒（HPV）、巨细胞病毒（HCMV）、单纯疱疹病毒2型（HSV-2）是主要的微生物学致病因素。此外，还有基因改变、激素、表皮生长因子受体等其他致病因素山。总之，宫颈癌的致病因素很多，其发生发展是一个相当复杂的生物学过程，往往是多因素、多步骤、长时间作用的结果。三、发生机制1.HPV感染与E&、E・基因2008年度诺贝尔生理学或医学奖

4、获得者之一的哈拉尔德•楚尔豪森首次在妇女子宫癌中发现HPVo与宫颈癌相关的HPV有16,18,31,33,45,58等十余型,其中以HPV-16与宫颈癌发病的关系最为密切，被称为高危型，其次是18,31及33型⑵。有人研究⑶认为hpv感染是宫颈癌发病的最起始原因和必要因素，没有HPV,宫颈癌就不可能发生。虽然这种说法夸大了HPV在宫颈癌发生过程屮的作用，但不可否认，宫颈癌的发生确实与HPV感染有紧密联系。HPVE&、E■基因是两种病毒癌基因，感染上皮细胞后具有转化生长能力，其持续表达维持了其恶性表型，E&、E・蛋白通过激活细胞周期调节因子Ps?和R

5、b蛋白，成为肿瘤恶变多步骤过程中的始动环节。其中E&蛋白能与Ps?蛋白结合，并通过依赖蛋白酶系统将其水解，使其対细胞生长负调节功能丧失，E・蛋白可与Rb蛋白结合，使得正常状态下与Rb结合的转录因子E：F-1解离出來，诱导细胞周期激活，引起细胞失控性生长⑷。基因联合作用会加速癌变过程。E&癌基因可增加E■癌基因转化上皮细胞的能力,Ee/E•诱导宿主基因的变异并构建早期的核酸中心，促使HPV的DNA插入宿主基因组中。有丝分裂纺锤体的形成缺陷会导致各种恶性肿瘤细胞的屮心体数目增加，使染色体分离异常并造成基因的不稳定性⑸oDuensing等⑹研究发现单独表

6、达HPV-16E6并不影响中心体的数目，而同吋表达HPV-16E,和E•基因则明显改变中心体的数目、有丝分裂纺锤体的形成和基因的完整性。E〃E・在细胞周期调控方面作用重叠，二者联合作用更有效地促进细胞发生恶变和肿瘤的发展。1.DNA甲基化并不是所有感染HPV的妇女都会发生宫颈癌，也并非所有的宫颈癌都伴有HPV的感染，宫颈癌的发生也存在其他机制。多项实验室研究发现DNA甲基化，特别是肿瘤抑制基因甲基化在宫颈癌的发生发展中具有重要作用。DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的作用下，将活性甲基从S-腺首蛋氨酸转移至胞喘唳的C5位上，形成5-甲基胞H密噪的化

7、学修饰过程。DMA甲基化与基因的转录活性密切相关，在真核生物，特别是高等生物体内的甲基化与非甲基化基因的转录活性相差倍⑺。DNA甲基化在基因突变，基因表达调控，细胞增殖、分化、发育等方面起重要作用，与肿瘤的发生和演进有密切联系。在肿瘤细胞屮甲基化模式表现为全基因组广泛的低甲基化伴随某些基因（如肿瘤抑制基因）启动子CpG岛区的高甲基化。低甲基化可诱导原癌基因和转座子成分活化、基因卬迹缺失以及增加染色体的不稳定性；同时，在整体低甲基化的水平下，某些肿瘤抑制基因发生高甲基化，导致基因沉默，最终诱发肿瘤⑺。与其他肿瘤一样，宫颈癌中也普遍存在着DNA甲基化现

8、象。不仅如此，研允发现，部分基因甲基化的频率随着宫颈癌病变级别的增加而增加，甲基化基因的数目也随着宫颈上皮内瘤样变程度的加