成骨不全临床与分子突变鉴定及sost基因遗传变异的研究

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1、上海交通大学博士学位论文成骨不全临床与分子突变鉴定及SOST基因遗传变异的研究学生姓名:张浩学号：0127259299指导教师:章振林教授学科专业:内科学(内分泌与代谢病)申请学位:博士学位答辩日期：2015年4月30日培养单位:上海交通大学附属第六人民医院上海交通大学医学院博士学位论文成骨不全临床与分子突变鉴定及SOST基因遗传变异的研究学生姓名:张浩指导教师:章振林教授学科专业:内科学(内分泌оԓ䉒⯵)研究方向:代谢性骨病的遗传机制资助基金:国家自然科学基金（81370978）::上海市科委自然科学基金（14JC1405000和14ZR1431900）答辩日期：2015年4月

2、30日申请学位:博士学位培养单位:上海交通大学附属第六人民医院Ph.D.DissertationSubmittedtoShanghaiJiaoTongUniversityStudyonclinicalandidentificationofmolecularmutationofosteogenesisimperfectaandgeneticvariationofSOSTgenePh.D.candidateHaoZhangTutorProf.ZhenlinZhangMajorInternalmedicine(Endocrinology)ResearchareaThegeneticme

3、chanismofmetabolicbonediseaseFunding:NationalNaturalScienceFoundationofChina(No.81370978);ScienceandTechnologycommissionofShanghaimunicipality(14JC1405000and14ZR1431900)thDateoforaldefense：April30,2015Applyfor:Doctor(Ph.D.)AffiliationShanghaiJiaoTongUniversityaffiliatedSixthPeople'shospital上海

4、交通大学学位论文原创性黄明，本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师的指导内容外，本独立进行研究Ｘ作巧取得的成果。除文中已经注明引用的论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰与过的作轟成果。对本。文的研究做出煮要贡献的个人和集体，均已在文中Ｗ明碗方式标明本人完金意识到本声明的法俸结果曲本人承摧。学位论文作者签名：尽日期；年ｒ月厂日■上海交通大学学位论文版枚使用授紋书本学位论文作者完全了解学校聯关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部口或化构送交论文的复巧件和电子版，允许论文被齋阅和借阅。本人授权±海交通大学

5、可Ｗ将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库迸行检索，可？采用影印、缩印或妇描等复制手段保巧和汇编本学位论文。□，在。保密＿年解密瓶适用本授权书＿本学位论文属于不保菊回＾＂＂（请在Ｗ．１：方框内打Ｖ）学拉紋作者＇签遂名；ｋｔ成挣就师＾／ｒ日期；年ｒ月广１３曰期；年月！）日＾ｊ■摘要第一部分成骨不全1型胶原和SERPINF1基因突变筛查及与表型关系之研究目的：明确我国汉族人群成骨不全（osteogenesisimperfecta，OI)患者中COL1A1与COL1A2基因的突变谱，分析其突变基因型与临床表型间的关系；同时，利用全外

6、显子组测序技术对于未找到COL1A1和COL1A2基因突变的OI患者进行新致病基因的筛查。方法：收集来自78个不同家庭的先证者、131例家族成员病史、静脉血及250例健康对照人群静脉血。所有先证者进行COL1A1和COL1A2基因直接测序。对于可测量的OI患者，使用双能X线吸收仪测量腰椎1-4骨密度(bonemineraldensity,BMD)。1例VI型OI先证者用全基因组外显子测序，检测到SERPINF1基因一个新突变。用Sanger测序法检测另17例未测到COL1A1和COL1A2基因突变的OI患者SERPINF1基因是否突变，检测到SERPINF1基因另一个新突变。这两

7、个SERPINF1基因突变的家系用实时荧光定量多聚核苷酸链式反应(polymerasechainreaction,PCR)检测等位基因拷贝数。结果：在78例OI表型的先证者中，COL1A1突变44例（56%），COL1A2突变16例（21%）；SERPINF1基因突变2例（2%）；16例未找到致病基因（21%）。新发现的COL1A1或COL1A2的突变31例。COL1A1基因的p.Gly257Arg、p.Gly767Ser、p.Gly821Ser位点及COL1A2的p.Gly33