作用于dna损伤修复通路的药物在乳腺癌治疗中的临床前及临床研究

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1、京桶Ｔ和皆ｆｆ完中５刮《獻博±研究生学位论文纖北京协和医学院研究生院学校化巧１００２３；学号；Ｂ２０３００３０巧１博±学位论文（专业学位）作用于ＤＮＡ损伤修复通路的药物在魏腺癌治疗中的临床前及临床研究Ｔａｒｇｅ村ｎｇＤＮＡｒｅｐａｉｒｐａｔｈｗａｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ｒｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｐｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙ所院：中国医学科学院肿瘤医院姓名：洪若熙指导教师：徐兵河教授导师小組；马飞副教授学科专业；肿瘤学研究方向：恶性肿瘤的

2、内科治疗１完成日期；２０５年４月北京协和医学院中国医学科学院博±学位论文目录目录０录ＩＩｌ醜索引ｌ缩略词语表ＩＶ一第部分通过ＡＴＭ通路増强ＰＡＲＰ抑制剂在规腺癌细胞中敏感性的研巧１中文摘要１ＥｎｈａｎｃｅｄｃｙｔＭｏｘｉｃｉｔｙｏｆＰＡＲＰｉｎｈ化地ｏｎｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙＡＴＭｉｎｈ化ｉｔｏｒ３Ａｂｓｔｒａｃｔ３前５ｓ材料和方法８１．实验材料８２２．实验方法１实验结果２１１．抑制ＡＴＭ活性增强ＰＡＲＰ

3、抑制剂对乳腺癌细胞的增殖抑制效应。２１２．抑制ＡＴＭ活性增强ＰＡＲＰ抑制剂对乳腺癌细胞克隆形成的抑制作用。．．２３－３－．Ｏｌａｒｐａｒｉｂ、Ｋｕ５５９３３化及二者联合处理诱导ＹＨ２ＡＸ发生核聚集。２４４－．抑制ＡＴＭ活性増强ＰＡＲＰ抑制剂对ＭＣＦ７细胞和ＣＡＬ５１细胞的促调亡作化２５５ＢＰ１ＴＭＰＡＲＰ。．下调５３的表达能够降低Ａ抑制剂与抑制剂的协同致死效应２８３２１．联合使用ＡＴＭ抑制剂能够提高乳腺癌细胞对ＰＡＲＰ抑制剂的敏感性。．．．３３２－．ＯｌａａｒｉｂＫｕ５ＷＷ及二者的联合使用激活Ｃａｓａｓｅ８／９ｐ和ｐ

4、调亡通路，引起乳：３４腺癌细胞调ｔ。３ＢＰ１ＲＰ．下调５３的表达降低ＡＴＭ抑制剂与ＰＡ抑制剂的协同致死效应。巧。结论３７参考文献３８第二部分比较含轴与不含钻方案治疗Ｈ阴规腺癌首发肺转移的临床研究４１中：摘要４１Ｃｒａ－ｏｍｐａｔｉｖｅｅｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆｌａｔｉ打ｕｍｂａｓｅｄｃｈｅｍｏ化ｅｒａｖｅｒｓｕｓｎｏｎｌａｔｉ打ｕｍｂａｓｅｄｐｐｙｐｃｈｅｍｏｌｉｉｅｒａｆｏｒｔｒｔｌｐｙｉｌｅｎｅａｔｉｖｅｂｒｅａｓｃａｎｃｅｒｗｉｔｉｈｍｅｔａｓ１：ａｓｅｓｃｏｎｆｉ打ｅｄ化ｔｈｅｕ打

5、ｓ…４３ｐｇｇＡｂｓｔｒａｃｔ４３前胃４５材料与方法４６４７１．基线特征４７２—．线化疗方案４８３．治疗反应及生存期４９４．预后影响因素分析５２５３５５Ｉ北京协和医学院中国医学科学院博±学位论文目录参考文献５６基金资助５９ＰＡＲＰ抑制剂治疗ＡＴＭ缺陷肿瘤的研巧现状和临床应用前景（文献综述）６０致谢６８个人简Ｗ７０独创性声明７２ＩＩ北京协和医学院中国医学科学院博±学位论文图表索引图表索引图＾１单独使用ＰＡＲＰ抑制剂或联合使

6、用ＰＡＲＰ抑制剂与ＡＴＭ抑制剂抑制乳腺癌细胞增忠２１图＾２单独使用ＰＡＲＰ抑制剂或联合使用ＰＡＲＰ抑制剂与ＡＴＭ抑制剂抑制乳腺癌细胞的克隆形成。２３－－－１３ＯｌａｒａｒｉｂＫｕ５５９３３Ｈ２ＡＸ２４图ｐ、Ｗ及二者联合处理诱导丫发生核聚集。－４ＰＦ－７细胞和ＣＡＬ５图１抑制ＡＴＭ活性増强ＰＡＲ抑制剂对ＭＣ１细胞的促调亡作用。２６－图＾５Ｏｌａｒａｒｉｂ５巧３３ｐ和Ｋｕ诱发的细胞调亡途径。２７图１－６５３ＢＰ１敲降。２９效果验证７ＷＢＰＯａａｒＫｕ－５ＷＷ图＾ｌ后敲降，ｌｐｉｂ和Ｗ及二者联合使用对细胞的

7、增殖抑制作用下降０２９－－图１８ＷＢＰｌ后Ｏａａｒｕ５巧３３敲降，ｌｐ化和ＫＷ及二者联合使用对细胞克隆形成的抑制作＝３１ｆｌＴ降２－１ＰＦＳ。５０图含钻组和非含巧组患者曲线图２－２含巧组和非含巧组患者ＯＳ曲线。５０２－３ＯＳ曲５１图接受紫杉类联合钻类化疗者和其他巧类联合方案患者的线。２－４ＰＦＳ５１图接受紫杉类联合钻类化疗者和其他钻类联合方案患者的曲线。－表＾１Ｏｌａｐａｒｉｂ单药处理或联合Ｋｕ５５９３３处理对乳腺癌细胞的抑制效率２２－－－－－表１２Ｏｌａｐａｒｉｂ单药处理或联合