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时间:2019-03-19
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1、浙江大学硕士学位论文酒石酸长春瑞滨相关杂质研究姓名:金美春申请学位级别:硕士专业:化学工程指导教师:任其龙20051201摘要长春瑞滨(vinorelbine,Navelbine)是由PierreFabre公司开发的新型的半合成的长春碱类抗痛药。在原料的制备、产品的合成和保存等过程中均不同程度地带入一些杂质,控制杂质的生成或采取措施予以除去是药品质量最为重要的一环。本研究以酒石酸长春瑞滨相关杂质及其降解杂质为研究对象。通过建立高效液相与电喷雾质谱联用分析方法。色谱柱VP.ODSl50t4.6ram,流动相为0.05M甲酸铵PH4.2缓冲液
2、一甲醇(47:53),流速1.5ml/min,检测波长267nm,柱温35。C,质谱离子肼ESI.MS.MS在线检测。结果表明,建立的LC-MS测定相关物质方法简便,重现性好,为评价酒石酸长春瑞滨质量提供了依据。酒石酸长春瑞滨原料药中4个未知杂质由制备分离后,由NMR确定了结构,分别为21’.O去甲基长春瑞滨、23.0去甲基长春瑞滨、6’.N甲基长春瑞滨、17.Br代长春瑞滨。酒石酸长瑞滨影响因素试验分别对样品进行了光、热、湿、酸、碱、氧化、还原降解。实验表明样品在光条件下非常不稳定,热条件下降解明显。光降解产物主要有光降解杂质、23—0
3、去甲基长春瑞滨;21’一0去甲基长春瑞滨、6’_N甲基长春瑞滨则为热降解杂质;而酸、碱降解只产生一个明显的杂质,结构推测为4-0去乙酰基长春瑞滨;17溴代长春瑞滨则为工艺中副产物。通过影响因素试验分析了样品中相关杂质产生可能条件,为工艺控制及样品保存等质量控制提供了必要的理论依据。ABSTRACTVinorelbineBitartrate,developedbyPierreFabre,isauniquesemi。syntheticvincaalkaloidantitumor.Somerelativeimpuritiescreateddur
4、ingrawmaterialpreparation、sampleproductionandstorage.Itiscompulsorytotakesomemeasuretocontroloreliminatetheseimpurities.Amethodofhigh·performanceliquidchromatographycoupledwithelectrosprayionizationmassspectrometrywasdevelopedtoseparateandidentifysamplerelativeimpuritieso
5、rdegradationimpurities.TheanalyticalHPLCwascarriedoutonaVP—ODScolumn(150‘4.6mm)using0.05Mammoniumformicatebuffer(PH4.2)andmethanol(47:53)asmobilephaseataflowrateof1.5ml/min、temperature35*Candwavelength267nm.Theon-linemassspectrometrywasperformedusingiontrapanalyzerwithESI
6、source.TheresultindicatedtheLC-MSmethodwassimplyandgoodrepetition.FourunknownimpuritieswerecollectedandidentifiedbyNMR.Thefourunknownimpuritieswererespectively21'-O-demthylvinorelbine、23一O-demthylvinorelbine、6’-N—mthylvinorelbine、17-bromovinorelbine.Thesampleimpressfactor
7、testingwasperformedunderlight、heat、humidity、acidity、alkaline、oxidation、reduction.Thesamplewasveryunsteadyduringlightexperimentandthemainlyimpuritieswerephotodegradationand23-O—demthylvinorelbine.Thesamplewasunsteadyduringheatexperimentandthemainlyimpuritieswere21’·O—demth
8、ylvinorelbine、6'-N·mthylvinorelbine.Theonlydegradationproductundertheacidityoralkalineconditionw
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