探究酒石酸长春瑞滨相关杂质研究

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1、浙江大学硕士学位论文酒石酸长春瑞滨相关杂质研究姓名：金美春申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：任其龙20051201摘要长春瑞滨(vinorelbine，Navelbine)是由PierreFabre公司开发的新型的半合成的长春碱类抗痛药。在原料的制备、产品的合成和保存等过程中均不同程度地带入一些杂质，控制杂质的生成或采取措施予以除去是药品质量最为重要的一环。本研究以酒石酸长春瑞滨相关杂质及其降解杂质为研究对象。通过建立高效液相与电喷雾质谱联用分析方法。色谱柱VP．ODSl50t4．6ram，流动相为0．05M甲酸铵PH4．2缓冲液

2、一甲醇(47：53)，流速1．5ml／min，检测波长267nm，柱温35。C，质谱离子肼ESI．MS．MS在线检测。结果表明，建立的LC-MS测定相关物质方法简便，重现性好，为评价酒石酸长春瑞滨质量提供了依据。酒石酸长春瑞滨原料药中4个未知杂质由制备分离后，由NMR确定了结构，分别为21’．O去甲基长春瑞滨、23．0去甲基长春瑞滨、6’．N甲基长春瑞滨、17．Br代长春瑞滨。酒石酸长瑞滨影响因素试验分别对样品进行了光、热、湿、酸、碱、氧化、还原降解。实验表明样品在光条件下非常不稳定，热条件下降解明显。光降解产物主要有光降解杂质、23—0

3、去甲基长春瑞滨；21’一0去甲基长春瑞滨、6’_N甲基长春瑞滨则为热降解杂质；而酸、碱降解只产生一个明显的杂质，结构推测为4-0去乙酰基长春瑞滨；17溴代长春瑞滨则为工艺中副产物。通过影响因素试验分析了样品中相关杂质产生可能条件，为工艺控制及样品保存等质量控制提供了必要的理论依据。ABSTRACTVinorelbineBitartrate，developedbyPierreFabre，isauniquesemi。syntheticvincaalkaloidantitumor．Somerelativeimpuritiescreateddur

4、ingrawmaterialpreparation、sampleproductionandstorage．Itiscompulsorytotakesomemeasuretocontroloreliminatetheseimpurities．Amethodofhigh·performanceliquidchromatographycoupledwithelectrosprayionizationmassspectrometrywasdevelopedtoseparateandidentifysamplerelativeimpuritieso

5、rdegradationimpurities．TheanalyticalHPLCwascarriedoutonaVP—ODScolumn(150‘4．6mm)using0．05Mammoniumformicatebuffer(PH4．2)andmethanol(47：53)asmobilephaseataflowrateof1．5ml／min、temperature35*Candwavelength267nm．Theon-linemassspectrometrywasperformedusingiontrapanalyzerwithESI

6、source．TheresultindicatedtheLC-MSmethodwassimplyandgoodrepetition．FourunknownimpuritieswerecollectedandidentifiedbyNMR．Thefourunknownimpuritieswererespectively21'-O-demthylvinorelbine、23一O-demthylvinorelbine、6’-N—mthylvinorelbine、17-bromovinorelbine．Thesampleimpressfactor

7、testingwasperformedunderlight、heat、humidity、acidity、alkaline、oxidation、reduction．Thesamplewasveryunsteadyduringlightexperimentandthemainlyimpuritieswerephotodegradationand23-O—demthylvinorelbine．Thesamplewasunsteadyduringheatexperimentandthemainlyimpuritieswere21’·O—demth

8、ylvinorelbine、6'-N·mthylvinorelbine．Theonlydegradationproductundertheacidityoralkalineconditionw