巨细胞病毒感染在肠神经节发育异常中作用机制的初步研究

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1、分类号学号学校代码密级博士学位论文巨细胞病毒感染在肠神经节发育异常中作用机制的初步研究学位申请人：余克驰学科专业：小儿外科指导教师：魏明发教授答辩日期：年月AdissertationsubmittedtoHuazhongUniversityofScienceandTechnologyfortheDegreeofDoctorofMedicineTheroleofcytomegalovirusinthepathogenisisofintestinaldysganglionsisD.CandidateYuKechiMajorPediatricSurgery

2、SupervisorProf.WeiMingfaHuazhongUniversityofScience&TechnologyWuhan430074,P.R.ChinaMay,2015独创性声明本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研宄成果的总结。尽我所知，除文中己经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的研宂成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。学位论文作者签日期年“月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关

3、保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密请在以上方框内打“”）学位论文作者签名：指导教师签名：日期，年月，日日期汁年一月义日目录中文摘要英文摘要第一部分人肠神经节发育异常与巨细胞病毒感染之间的相关性分析前主要实验材料实验方法冊参考文献第二部分先天性感染致新生小鼠肠神经节发育异常模型的建立前主要实验材料实

4、验方法棘職参考文献第三部分先天性感染后免疫细胞介导胎鼠肠神经节细胞损伤机制的初步探讨前主要实验材料实验方法棘参考文献mm77鮮纖参考文献英文縮略词表附录聽华中科技大学学位论文巨细胞病毒感染在肠神经节发育异常中的作用机制前言先天性巨结肠’是常见的消化道崎形，发病率为⑴，该病的主要病理改变为直结肠及以上肠壁神经节细胞缺如，病变肠管痉挛收缩，肠内容物排出受阻，同时还合并肠道微环境、肠道间质细胞等的异常，。其发病机制为肠神经嵴干细胞在增殖、迁徙、分化的过程中受到各种原因的作用而导致的发育异常，。近年来，另外一类临床表现与非常相似，但病理改变却完全不同的疾病越

5、来越得到重视，称为巨结肠同源病，其病理改变为肠神经节细胞存在，但在形态、功能及数量上异常，主要包括肠神经元发育不良、神经节细胞减少症、神经节细胞未成熟症等【。及合称肠神经节发育异常（【。目前，及保守治疗无效的最有效的治疗方式仍为手术治疗，虽然手术方式日益改进，但手术的创伤和术后并发症仍困扰着医患人员，也给患者的生活带来诸多不便。如果能从病因上去阻止的发生，尽可能减少的发病，则可减轻疾病给患儿及家长带来的痛苦。近年来，对的病因研宄很多，目前，普遍认为它的发生是遗传因素、肠神经系统胚胎发育及肠道微环境共同作用的结果，为多因素、多基因疾病。基因突变中，以、

6、、基因突变与的关系最为密切，但有基因突变的患儿主要为家族性、全结肠型及长段型’】；而占中绝大部分的散发性、常见型及短段型基因突变率低，更无基因突变的报告，所以基因突变不能解释全部的发病原因。感染、肠道微环境的改变等，可能是导致发生更为重要的原因。国内外研宄均证实在病变肠管中有人类巨细胞病毒（cytomegalovirus,HCMV)蛋白表达，并且痉挛段的表达明显高于其他肠段，说明肠道感染与的发生有一定关系。但对其靶细胞的定位观点却不一致，有研究认为患儿肠组织中感染的靶细胞为肠管黏膜下和肌间神经节细胞，病毒直接感染导致神经节细胞的凋亡，从而导致结肠无神

7、经节细胞症的发生而另外的研宄认为主要分布于结缔组织成纤维细胞的胞核及胞浆内对此推测在胚胎发育早期受感染的成纤维细胞等引起了肠局部微环境改变是导致肠神经系统（发育异常的主要原因。以上研宄虽然对感染的靶细胞有不同观点，但一致的是对肠道细胞的感染与发病有密切的关系，可能是发病的又一重要病因，但影响发育的机制尚不清楚。先天性感染宄竟是通过何种机制作用于是直接感染而导致其凋亡，还是通过感染后产生的免疫效应导致损伤？虽然，先天性中枢神经系统感染研宄较多的是病毒直接感染神经干细胞，从而引起相应的病变，但这与周围神经系统所在的微环境不同，中枢神经系统有血脑屏障，可阻

8、止炎性细胞的进入，而所在的肠道微环境更为复杂，周围有较多的炎性细胞，这与报道中提到的肠壁树突状细胞等炎症细胞