多药耐药基因1 (abcb1)敲除和人源化大鼠模型的建立&ahr人源化大鼠模型的建立及tcdd对ahr人源化大鼠的急性毒性分析

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1、長若京械和皆聲像硕±研究生学位论文纖北京协和医学院研究生院＇学校代码：１００２３学号：Ｓ２０１２００７００８硕±学位论文多巧耐药基因１ＵＡｃＡＩ）肢除和人源化大鼠模型的建立人源化大鼠模型的建直及ＴＣＤＤ巧崩货人源化大鼠的急性毒性分析所院：医学实验动物研究所姓名：马猜指导教师：高虹张连峰导师小组；高虹张连峰，马元武学科专业：比较医学研究方向：疾病动物模型建立二一完成日期：零五年五月目录６ｃＭ）Ｉ巧ＨＪＰ々多麵絲因１ＵＷｔｉｍＭＳ化大的粒ｍｍ１Ａｂｓ

2、ｔｒａｃｔ２ＵＰ－３糖蛋白的分布及功能１．２４药物胃＆预测１．３４１．４大鼠在动物模型中的应用６８獅和规２．１８２．２诚８结果２４３－．１；ｉ４６ｃ６１ＢＡＣ转基因大鼠的制备与分析２４３．２＾６站化基因敲除大鼠的制各２５３．３＾６如１人源化大鼠的培育２６３＾１＾扣１１．４６姑人源化大鼠和人及野生型大鼠６化表达情况对比分析３１３２参考文献／？〇〇加及．．化巧二部分如人巧化大历０＾的堯立巧及恥巧人巧化大？的急１＾性分析．．．．．．．摘要３６

3、Ａｂｓｔｒａｃｔ３７１１ＡＲ的．ｈ分布与功能３８１２巧．人源化动物应用的必要性材料和方法４１．２１材料４１２．２施４１５６结果－３．１及ＢＡＣ转基因大鼠的制备与分析５６３．２基因敲除大鼠的制备５７３３度．人源化大鼠的培育５８３．４Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测ＡｈＲ蛋白及ＣＹＰ１Ａ１／２蛋白表达情况巧３．５心ＡＲ人源化大鼠和野生型大鼠及人表法情况对比分析６０一３．６给药后大鼠的般体征观察６１３．７ＴＣＤＤ对也脏、肝脏６１、肾脏、肺、脾、胸腺、脑、子宫卵巢、

4、睾丸附睾系数的影响．３．８ＴＣＤＤ对血生化的影响６４３．９ＴＣＤＤ对肝脏、肾脏和肺病理学结构的影响６７参考文献７４８１．Ｓｃ＊８２独创性声明８３中国医学科学院北京协和医学院硕±学位论文一第郁分多药麻燕基因１ＵＡｃＭ）敵除巧人源化大鼠模型的建立摘要Ｐ－糖蛋白是由多药耐药基因目的１姑１）编码的蛋白质，它与血脑屏障及其他组织的药物转运密切相关，且与肿瘤细胞的多药耐药性密切联系。目前尚无合适的用于评价药物透过血脑屏障Ｗ及药物进入肿瘤细胞的实验动物模型，而本研究首先敲除大鼠＾扣６１基因，

5、并在＾如加基因敲除大鼠的基础上建立了＾扣６１人源化大鼠模型，为相关药物代谢和药物评价研究提供了更接近人类基因功能的动物模型。－通过显微注射的方法将人源占方法利用大片段转基因技术构建ＢＡＣ＾６ｃ６１，１转入到大鼠体内，建立转基因大鼠。利用ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９技术设计构建ｓｇＲＮＡ，通过显微注射的方法将其转入大鼠体内，建立如ｃＭｂ基因敲除大鼠。通－ＰＣＲ和Ｒｅａ－过杂交培育获得杂交大鼠，并利用ＰＣＲ、测序分析、ＲＴｌｔｉｍｅＰＣＲ的方法对杂交大鼠进朽鉴定及表达分析，筛选获得＾如６１人源化大鼠。络果将包含人源＾加启动子

6、和ｃＤＮＡ的１５３化ＢＡＣ片断转入到大鼠基因組，建立了稳定表达Ａ－心ｃ６１的转基因大鼠，同时建立了基因敲除大鼠，将两者杂交筛选获得＾如６１人源化大鼠模型。人源化大鼠不仅表达基因，在组织表达谱方面也与人类更接近。结论建立了基因敲除大鼠和人源化大鼠模型，为相关药物代谢和药物评价研究提供了更接近人类＾扣６１基因功能的动物模型。；人源化ＢＡＣ；关巧词；基因敲除大鼠１中国医学科学院北京概和医学院硕±学位论文ＡｂｓｔｒａｃｔＯｂｅｃ－ｔｉｖｅＰｉｓａｒｏｔｅｉｎｗｈｉｃｈｃｏｄｅｄｂｙ＊＜４６ｃ６１ｉｔ

7、ｉｓｒｅｌａｔｅｄｔｏ化ｅｄｒｕｔｒａｎｓｏｒｔｉｎｊｇｐｐ，ｇｐ－ｔ－ｉｂａｒｉｔｔａｎｄｔｏｈｅｂｌｏｏｄｂｒａｎｒｅｒａｎｄｏｈｅｒｉｓｓｕｅｓｉｉｓｃｌｓｅｌｃｏｎｎｅｃｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｍｕｌｔｉｄｒｕ，ｙｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ．１１１６化ｈａｖｅ打ｏｔｂｅｅ打ｓｕｉｔａｂｌｅａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓ化ｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅａｂｉｌｉｔｙｏｆｔｈｅｄｒｕｇｔｏｇｏｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｂｌｏｏｄｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ

8、ａｎｄｅｎｔｅｒｔｈｅｔｕｍｏｒｃｅｌｌ．Ｔｈｅｇｏａｌｏｆｏｕｒｓ化ｄｉｓｔｏｋ