《基于热扩散模型的致病基因预测方法研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
分类号密级ＵＤＣ编号采中钟與火考硕±学位论文基子热朱＾散辕型巧改病基巧巧例方法研奔学位申请人姓名；方巧索申请学位学生类别；全巧朵Ｉ硕去申请学位学科专业；计义机店巧化术指导教师姓名；钥小华乂投 硕击学位棘吏＇ＭＡＳＴＥＲＳＴＭＥＳＩＳ硕±学位论文基于热扩散模型的致病基因预测方法研究论文作著：方明宏指胡小华教授学科专业：计算机应用技术研究方向：生物信息学华中师范大学计龍学院２０１５年５月 硕壬学位论文ＭＡ＇ＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳ？Ｐｒ－ｉｏｒｉｔｉｚｉｎＤｉｓｅａｓｅＣａｕｓｉｎＧｅｎｅｓｇｇＢａｓｅｄｏｎＨｅａｔＤｉｆｆｕｓｉｏｎＭｏｄｅｌＡＴｈｅｓｉｓＳｕｂｍｉｔｔｅｄｉｎＰａｒｔｉａｌＦｕｌｆｉｌｌｍｅｎｔｏｆｔｈｅＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔＦｏｒｔｈｅＭ．Ｓ．ＤｅｇｒｅｅｉｎＣｏｍｐｕｔｅｒＡｐｐＵｃｏｔｉｏｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＢｙＭｉｎｈｏｎＦａｎｇｇｇＰｏｓｔｒａｄｕａｔｅＰｒｏｒａｍｇｇＳｃｈｏｏｌｏｆＣｏｍｐｕｔｅｒＣｅｎｔｒａｌＣｈｉｎａＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｕｅｒｖｉｓｏｒ：ＸｉａｏｈｕａＨｕｐ＼ｉ（／化乂Ａｃａｄｅｍ＇ｉｃＴｉｔｌｅ：ＰｒｏｆｅｓｓｏｒＳｉｇｎａｔｕｒｅｉ＾ＡｒｏｖｅｄｐｐＭａｙ０１５２ 硕壬学位论文？ＭＡＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳ华中师苑大学学住冷文房刮牲若巧和使用换权说巧居创牲声巧本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作所取得的研巧成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或。集体已经发表或撰写过的研巧成果对本文的研巧做出贡献的个人和集体，均已在文中＾＞１明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。；＂作者签名：日期＾邸參：王年公月巧日＾学住冷文狀权使用换权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和电子版允许论文被查阅和借亂本人授权华中师范大学可朗ｔ本学位论文的全部或部分内竊ｉ入有关数据库进行检索，可Ｗ采用影取缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同意华中师范大学可Ｗ用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内豁＾蜗凌＜＾作者签若：方导师签名：翊年曰期底年曰曰期２＆ｅ备月娩：年至月！＂＂本人己经认真阅读ＣＡＬＩＳ高校学位论文全文数据库发布章程，同意将本人的＂＂＂＂学位论文提交ＣＡＬＩＳ高校学位论文全文数据库中全文发布，并可按章程中的□半年一规定享受相关权益；；□年；□二年发布。。同意论文提交后滞后作者签名：言的參导师签罕日期：又。攻年全月七５日日期：＞〇＇（年月巧ｅＪ＾ 硕壬学位论文？ＭＡＳＪＥ民ＳＴＨＥＳＩＳ摘要近年来，，随着生物信息学领域的迅速发展Ｗ及应用人们获取了海量的生物数，逐渐成为生物信息学领域的据，如何从这些海量数据中挖掘出有价值的生物信息研充热点。高通量生物技术的发展为致病基因的预测提供了海量的数据来源，尤其是蛋白质相互作用网络和疾病表型相似性网络等为代表的生物网络很好地表示了基因和疾病之间的复杂关系，为致病基因预测提供了强有力的支撑。＂＂－－当前大部分基于计算的致病基因预测方法采用了ｇｕｉｌｔｂｙａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ假设，即表现型相似的疾病往往是由功能相关的基因引起的，并且相关研巧己经证明同类疾病相关的基因产物么间发生物理相互作用的概率更高。虽然这些方法在致病基因。预测中取得了不错的成绩，但其预测效果仍有提升的空间因此，本文基于热扩散和多源异构数据模型来研巧致病基因预测问题，主要研究工作如下：一，第当前大部分致病基因预测方法把网络中的孤立节点当成网络噪音，因此这些算法并不能很好地预测网络中的孤立节点。并且现存的方法在预测致病基因时，往往更偏向于网络中度比较大的节点，而对于网络中的稀疏节点来说，效果不是很一理想一。针对上述问题，本文提出了种基于热扩散模型和排名致性原则的致病基一因预测方法ＮＤＲＣ，对１９３１个疾病的所有已知致病基因进行留法交叉验证。实．验结果表明在预测度化较小的节点和孤立节点方面，ＮＤＲＣ算法性能好于另外Ｈ种致病基因预测方法ＲＷＲ、ＶＡＶ圧Ｎ和ＰＲＩＮＣＥ。最后，将本文提出的致病基因预测方法ＮＤＲＣ方法用于麦克尔综合征１、蛋白Ｃ缺乏症和过氧化物酶体生物合成障碍１Ａ因呈现明显的模块特征。，发现复杂疾病的致病基第二，由于高通量得到的生物数据还远远不够完善，这些数据存在严重的假阳性和假阴性问题一，因此仅仅使用种生物数据还不能很好地预测致病基因。为了提一高致病基因的预测精度，本文提出了种基于热扩散和多源异构数据融合的致病基因预测算法ＮＤＨＤ。ＮＤＨＤ算法融合蛋白质相互作用网络、疾病表型相似性网络和蛋白质结构域网络来预测致病基因。实验结果表明ＮＤＨＤ算法在验证已知致病基因和预测新致病基因方面效果好于ＰｒｏｐｈＮｅｔ算法。关键词Ｓ致病基因预测；孤立节点；稀疏节点；模块特征；多源异构数据Ｉ 蜡壬学位论文ＭＡ＇ＳｒＫＲＳＴＨＩ：ＳｌＳＡｂｓｔｒａｃｔＩｎｒｅｃｅｎｔｅａｒｓｉｔｈｔｈｅｒａｉｄｄｅｖｅｗｌｏｍｅｎｔｏｆｂｉｏｉｎｆｏｉｍａｔｉｃｓａｎｄｉｔｓａｌｉｃａｔｉｏｎｙ，ｐｐｐｐ，ｅｏｌｅｅｔｖａｓｔａｍｏｕｎｔｓｏｆｂｉｏｌｏｉｃａｌｄａｔａＨｌｔｈｄｄｉｐｐｇｇ．ｏｗｔｏａｎａｙｚｅｅｓｅａｔａａｎｄｇｏｕｔｖａｌｕａｂｌｅｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｈａｓｂｅｃｏｍｅａｈｏｔｌ：ｏｐｉｃｉｎｔ；ｈｅｆｉｅｌｄｏｆｂｉｏｉｎｆｂｒｍａｔｉｃｓ．Ｔｈｅｒａｐｉｄ－ｄｅｖｅｌｏｐｍｅ打ｔｏｆｈｉｇｈ化ｒｏｕｇｈｕｔｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｉｅｓｒｏｖｉｄｅｓａｓｏｕｒｃｅｏｆｖａｓｔａｍｏｕｎｔｏｆｐｇｐ－ｄａｔａｆｏｒｄｉｓｅａｓｅｃａｕｓｉｎｇｇｅｎｅｓｐｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｂｉｏｌｏｉｃａｌｎｅｔｗｏｒｋｓｓｕｃｈａｓｒｏｔｅｉｎｇ，ｐｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｎｅｔｉｓｅａｓｅｈｅｎｏｔｅｓｉｉｌａｒｉｔｎｅｔｌｌｒｅｒｅｓｅｎｔｓｈｗｏｒｋｓａｎｄｄｐｙｐｍｙｗｏｒｋｗｅｐｔｅｃｏｍｐｌｅｘｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｇｅｎｅｓａｎｄｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｓｕｐｐｏｒｔｆｏｒ－ｄｉｓｅａｓｅｃａｕｓｉｎｇｅｎｅｓｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎ．ｇｐ＂＂－－ｉｏｎａｌｓｔｒａｔｅｉｅｓｆｏｌｌｏｗａｕｉｉＭｏｓｔｃｏｍｐ山ａｔｇｇｉｌｔｂｙａｓｓｏｃａｔｏｎａｐｐｒｏａｃｈｗｈｅｒｅ，ｓｉｍｉｌａｒｈｅｎｏｔｅｓａｒｅｏｆｔｅｎｃａｕｓｅｄｂｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｒｅｌａｔｅｄｅｎｅｓａｎｄｅｎｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｙｐｙｇ，ｇｉｔｈｓｉｉｌａｒｄｉｓｏｒｄｅｒｓｈａｖｅｂｅｅｎｓｈｏｗｎｔｏｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｈｉｈｅｒｒｏｂａｂｉｉｉｌｗｍｇｐｌｔｙｏｆｈｓｃａｐｙｉｎｆｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎ化ｅｉｒｅｎｅｒｏｄｕｃｔｓＡｌｔｈｈ１ｈｅｄｅｌｈｉｅｖｅｄｌｔｉ．ｏｕ；ｓｅｍｏｓａｃｏｏｄｒｅｓｕｓｎｇｐｇｇ－ｔｅｒｍｓｏｆｄｉｒｉｓｅａｓｅｃａｕｓｎｅｎｅｓｒｅｄｉｃｔｉｏｎｔｈｅｒｅｉｓｓｔｉｌｌｒｏｏｍｆｏｒｉｍｏｖｅｍｅｎｔ．Ｔｈｉｓｇｇｐ，ｐｐａｅｒｍａｉｎｌｆｏｃｕｓｅｓｏｎｒｉｏｒｉｔｉｚｉｎｄｉｓｅａｓｅｃａｎｄｉｄａｔｅｅｎｅｓｂａｓｅｄｏｎｈｅａｔｄｉｆｆｕｓｉｏｎｐｙｐｇｇｈｅｔｅｒｏｅｎｅｏｕｓｄａｔａ．Ｔｈｅｍａｉｎｏｒｎａｕｄｅｍｏｄｅｌａｎｄｇｉｇｉｌｗｏｒｋｓｉｎｃｌ：Ｍ－１ｏｓｔｅｘｔａｎｔｄｉｓｅａｓｅｃａｕｓｉｎｅｎｅｓｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎｍｅｄｉｏｄｔｅｎｄｔｏｔｒｅａｔｄａｎｌｉｎ（）ｇｇｐｇｇｅｎｅｌｉｓｏａｔｅｄｅｎｅａｓｎｅｔｗｏｒｋｎｏｉｓｅ化ｅｒｅｆｏｒｅａｄａｎｌｉｎｅｎｅｗｉ比打ｏｅｄｅｓｉｎｔｈｅｇ（ｇ），ｇｇｇｇｎｅｔｗｏｒｋｃａｎｎｏｔｂｅｅｆｅｃｔｉｖｅｌｙｒｉｏｒｉｔｉｚｅｄ．Ｔｈｅｓｅａｒｏａｃｈｅｓ化ｎｄｔｏｒｉｏｒｉｔｉｚｅｔｈｏｓｅｅｎｅｓｐｐｐｐｇ１：ｈａｔａｒｅｈｉｈｌｃｏｎｎｅｃｔｅｄｉｎ化ｅＰＰＩｎｅｔｗｏｒｋｗｈｉｌｅｅｒｆｏｒｍｏｏｒｌｗｈｅｎｔｈｅａｒｅａｌｉｅｄｇｙｐｐｙｙｐｐｔｏｌｏｏｓｅｌｃｏｎｎｅｃｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｅｎｅｓ．Ｔｏａｄｄｒｅｓｓｔｈｅｓｅｒｏｂｌｅｍｓｗｅｒｏｏｓｅａｎｅｗｙｇｐ，ｐｐｄ－ｉｓｅａｓｅｃａｕｓｉｎ呂ｇｅｎｅｓｐｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｔｈａｔｂａｓｅｄｏｎｎｅｔｗｏｒｋｄｉｆｕｓｉｏｎａｎｄｒａｎｋ－－ｃｏｎｃｏｒｄａｎｃｅＮＤＲＣ．Ｔｈｅｍｅｔｈｏｄｉｓｅｖａｌｕａｔｅｄｂｌｅａｖｅｏｎｅｏｕｔｃｒｏｓｓｖａｌｉｄａｔｉｏｎｏｎ（）ｙｉｌ１９３１ｄｉｓｅａｓｅｓｉｎｗｈｃｈａｔｅａｓｔｏｎｅｇｅｎｅｉｓｋｎｏｗｎｔｏｂｅｉｎｖｏｌｖｅｄ．Ｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ！化ｓｕｉｔｓｓｕｅｓｔｔｈａｔＮＤ民Ｃｓｉｎ巧ｃａｎｔｌｏｕｔｅｉｆｏｒｍｓ０化ｅｒｅｘｉｔｉｎｍｅ化ｏｄｓｓｕｃｈａｓｇｇｇｙｐｇＲＷＲ，ＶＡＶＩＥＮａｎｄＰＲＩＮＣＥｏｎｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇｌｏｏｓｅｌｙｃｏｎｎｅｃｔｅｄｄｉｓｅａ化ｇｅｎｅｓａｎｄｓｕｃｃｅ巧ｆｕｌｌｕｔｄａｎｌｉｎｅｎｅｓａｓｏｔｅｎｔｉａｌｃａｎｄｉｄａｔｅｄｉｓｅａｓｅｅｎｅｓ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅｗｅｙｐｇｇｇｐｇ，＇ａｉ；ｒｃｌＮＤＲＣｍｅ化ｏｄｔｏｓＵｄｔｈｒｅｅｅｉｅｓｅｎｔａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓＭｅｋｅｌｓｎｄｒｏｍｅ１Ｐｒｏｔ；ｅｉｎｐｐｙｙｐ，ｙ，ＣｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙａｎｄＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓｄｉｓｏｒｄｅｒ１Ａ（Ｚｅｌｌｗｅｇｅｒ）．Ｏｕｒｓｔｕｄｙｈａｓａｌｓｏ＊ｉ－ｌｉｆｂｕｎｄｔ；ｈａｔｃｅｒｔａｎｃｏｍｅｘｄｓｅａｓｅｃａｕｓｉｎｅｎｅｓｃａｎｂｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｓｅｖｅａｌｍｏｄｕｌｅｓｐｇｇｒ化ａｔａｒｅｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｉｆｅｒｅｎｔｄｉｓｅａｓｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．ｈｅｈ－２Ｄｕｅｉｈｈｈｕｂｉｉｔｏｔｔｒｏｕｔｏｌｏｃａｌｄａｔａｉｓｆａｒｆｒｏｍｅｒｆｅｃｔａｎｄｔｈｅｓｅｄａｔａａｒｅ（）ｇｇｐｇｐ，ｒｅｏｒｔｅｄｔｏｅｘｈｉｂｉｔｈｉｈ＾Ｉｓｅｏｓｉｔｉｖｅａｎｄ枯Ｉｓｅｎｅａｔｉｖｅｎｏｉｓｅｓｏｗｅｃａｎｎｏｔｒｉｏｒｉｔｉｚｅｐｇｐｇ，ｐｓｅｓｅ－ｓｎｏｎｏｎｅａａｄ．ｉａｃａｕｉｇｇｅｎｅｓｗｅｌｌｂｙｌｙｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｄｔＷｅｐｒｏｐｏｓｅａｎｅｗｄ－ｉｓｅａｓｅｃａｕｓｉｎｇｇｅｎｅｓｐｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｔｈａｔｂａｓｅｄｏｎｎｅｔｗｏｒｋｄｉｆｆｕｓｉｏｎａｎｄｕ 硕壬学位论文ＭＡ’？ＳＴＥ区ＳＴＨＥＳＩＳｈｅｔｅｒｏｅｎｅｏｕｓｄａｔａＮＤＨＤｔｏｉｍｒｏｖｅｔｈｅｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ．ＮＤＨＤｉｎｔｅｒａｔｅｓｒｏｔｅｉｎｇ（）ｐｐｇｐｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｎｅｔｗｏｒｋｓｉｓｅａｓｅｈｅｎｏｔｅｓｉｍＵａｒｉｔｎｅｔｗｏｒｋａｎｄｒｏｔｅｉｎｄｏｍａｉ打ｎｅｔ，ｄｗｏｒｋｐｙｐｙｐ＊ｔ－ｔｏｒｅｄｋｄｉｓｅａｓｅｃａｕｓｉｎｅｎｅｓ．ＴｈｅｅｘｅｒｉｍｅｎｔａｌｉｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｔｉｈａｔＮＤＨＤｓｈｏｗｓ过ｐｇｇｐｓｉｈｔａｄｖａｎｔａｅｗｈｅｎｃｏｍａｒｅｄｔｏＰｒｏｈＮｅｔ．ｌｇｇｐｐＫｓｓｅａｓｅ－ｃａｕｓｅｗｏｒｄ：ｄｉｉｎｇｇｅｎｅｓｐｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎｄａｎｌｉｎｅｎｅｌｏｏｓｅｌｃｏｎｎｅｃｔｅｄｙ；ｇｇｇ；ｙ；ｍｏｄｕｌｅｓｈｅｔｅｒｏｅｎｅｏｕｓｄａｔａ；ｇＩＩＩ 硕去学位论文Ｍ’ｔｏＭＡＳＴＥＲＳ化ｇｙ目录摘要ＩＡｂｓｔｒａｃｔＩＩ０录Ｉ第一章绪论１１．１论文研究背景１１２５．论文研巧意义１．３论文的组织结构６第二章致病基因预测相关研巧７２．１致病基因预测问题的定义７２．２疾病相关生物网络７２．２．７１蛋白质相互作用网络２２．．２疾病表型相似性网络８２－．２．３疾病基因相互关系网络８２．３致病基因预测方法研巧进展９２．４致病基因预测相关工具１０一致性原则的致病基因预测算法第兰章基于热扩散和＃名１２３１１．引言２一３．２基于热扩散和排名致性原则的致病基因预测算法１３３．２．１数据预处理１４３．２．２热扩散模型１４一３．２．３排名致巧原则１６３．３实验及结果分析１７３３１．．实验数据集１７３．３．２算法评价１７３．３．３实例分析２０３４本章小结２３．第四章基于热扩散和多源异构数据融合的致病基因预測算法２４４．１引胃２４４２基２４．于热扩散和多源异构数据顯合的致病基因预测算法 硕击学位论文＇ＭＡＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳ４２１２７．．网络内部热扩散４２．２网络之间热２７．扩散４．２．３相关性计算２８４．３实验及结果分析２８４３．１２８．实验数据集４－３．２算法评价２８４３．．３实例分析３０４．４本章小结３２第五章总结与展望３４５１３４．总结一５２３４．进步研巧工作参考文献３５攻读硕±学位期间参加的科研项目与公开发表的学术论文４２致谢４３ 硕壬学位论文＾ＡＳＴＥｒＳＴＨＥＳＩＳ第一章绪论１．１论文研究背景美国科学家在１９８５年率先提出了人类基因组计划（ｈｕｍａｎｇｅｎｏｍｉｃｐｒｏｊｅｃｔ），该计划于１９９０年正式启动，人类基因组计划的提出，意味着生物信息学由对细胞单个基因和蛋白质功能的局部研巧转向对生物的整体结构和功能、生物系统的运作Ｗ（ｓｌ）机理的研究阶段，把我们带入到了系统生物学ｙｓｔｅｍｂｉｏｏｇｙ时代。人类基因組测序的完成，意味着生物学家的研巧重也已经慢慢从基因组学转移到了蛋白质组ｔｕｉ学（ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ）。蛋白质由氨基酸组成，是人体生命活动的主要承担着。人体、、内大部分生物过程，例如免疫反应新陈代谢细胞信号传导Ｗ及细胞周期调控都４５６＾［’’’＾是通过蛋白质之间的相互作用完成的。同时蛋白质为疾病致病机制的揭示和新药研制等研巧奠定了坚实的基础。生命体内蛋白质之间的相互作用称为蛋白质相互…（ｒｏｔｅ－ｗｏｒｋｉｎｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｏｎｎｅＰＩ。作用网络ｐｐｉｔ），简称Ｐ网络＞近年来，随着生物信息学领域的迅速发展＾１及广泛应用，科学家获得了前所未有的生物数据，数据内容也出现了从生理数据向遗传信息数据的快速发展，如何对，逐渐成为数学家这些海量生物数据进行分析并从中挖掘出有价值的信息、计算机一－学家和生物学家面临的巨大挑战，ｅａｓｔｔｗｏｈｂｒｉｄ。另方面随着酵母双杂交技术（ｙｙ９１１１２１３［’［’’］ｓｓｔｅｍ）气串联亲和纯化技术（ｔａｎｄｅｍａｆｉｎｉｔｕｒｃａｔｏｎ，ＴＡＰ）ｙｙｐｉｆｉｉ、质谱＂４】分析技术（ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｉｙ）、蛋白质总片技术（ｐｒｏｔｅｉｎｃｈｉｐｓ）和礎菌体显ａｅｄｉｓｌａ）等为代表的高通量蛋白质组技术的快速发展示技术（ｐｈｇｐｙ，有关蛋白质相互作用的数据越来越多Ｉｎｔｅｒｎｅｔ上己有大量公开的蛋。目前白质相互作用数据库。例如在蛋白质网络研巧方面，蛋白质相互作用数据库ＤＩＰ（ＤａｔａｂａｓｅｏｆＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎＰｒｏｔｅｉｎｓ）包含了多个物种的蛋白质相互作用数据互作用数据库，人类蛋白质相ｔＷＨＰＥＤ（ＨｕｍａｎＰｒｏｔｅｉｎＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎＤａｔａｂａｓｅ）、醇母蛋白质相互作用数据库ＹＰＤ１９［ＹＰ］化（ｅａｓｔｒｏｔｅｉｎＤａｔａｂａｓｅ）、相互作用综合数据库ＧＲＩＤ（ＧｅｎｅｒａｌＲｅｏｓｉｔｏｒｒｐｙＰＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎＤａｔａ）哨日慕尼黑蛋白质序列信息中也ＭＩＰＳ（ＭｕｎｉｃｈＩｎ抗ｒｍａｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒ２，［］ｆｏｒＰｒｏｔｅｉｎｓ巧ｕｅｎｃ放）等。蛋白质网络（ＰＰＩ网络）是生命体内重要的复杂网络系统。对蛋白质网络结构ｓ一Ｐｉ，的分析过程中，常常用图来表示个蛋白质网络，在这样的图中基因或者基因的产物蛋白质表示为节点，图中两个节点之间的边表示两个蛋白质之间能发生相互作用。通过引入图论、机器学习、统计分析和数据挖掘等技术，研充人员可设计并１ 硕击学位论文＇？ＭＡＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳ挖掘不同层次的蛋白质网络的组织结构，在，。例如致病基因预测中根据＂＂ｕ－－ｇｉｌｔｂｙａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ原则，表现型相似的疾病往往是由功能相关的基因引起的，因此可用与它相互作用的基因来预测致病基因。对蛋白质网络的研充与分析是极具挑战的，相关研究人员对蛋白质网络的研充内容包括：（１）蛋白质网络拓林结构分析口３Ｂ］巧９９年ａｒａｂａｓｉ和Ａｌｂｅｒｔ在Ｓｃｉｅｎｃｅ上提出了无标度网络的概念，无标度网Ｐｏｗｅｒ－ｌａ络是指网络的度分布服从（或近似地服从）幕律分布（ｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）ｗｄ，－Ｙ一Ｐｋ＝ｋ，其中Ｙ为某常数指数（）。无标度网络的典型特征是网络中的大部分节点、的度很小，而网络中少数节点的度很大，送种关键的节点称为中屯节点化ｕｂ）。在无标度网络中，当２《３时，送些ｈｕｂ节点在网络中起到了非常重要的作用ｙ《。在现实中生活中，无标度网络比比皆是，例如交通网Ｉｔｔ、电话网、人际关系网和ｎｅｒｎｅ一网，图１．１是个人际关系网示意图，中间少数人和其他人有大量的连接，而大多数人处在网络的边缘，只和少数几个人熟悉。？？参參》ｔ？？？？？？？？？？？，？？？？？，？？？？？？？？？．．？．？？？＇．？Ａ？ｉ、？？？々言？‘．？；槪＇？？Ａ之？＃Ｖ？？．為攀；餐？？Ａ？克．．一？？：＊？ｎ；．？？？？？．．：．＊、’？？？？？巧．々．？．巧？＊巧．？．图１．１人际关系网络示意图ＰＳ２６２７，，３，蛋白质网络也符合无标度网络的特性最近的科研成果表明，网络中节２ 巧击学位论文ＭＡ＇ＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳ－ｙＰ＝ＰＰＩ点的度分布满足幕律分布，即ｆｃｆｅ。网络中的大部分蛋白质之间仅仅发（）生了少量的相互作用，而对人体的生存起着非常重要的少量ｈｕｂ蛋白质却与其他蛋白质大量的结合。＂＂一蛋白质网络的另个典型特征就是小世界效应，小世界网络指网络中的大。部分节点并不是彼此相连的，但节点之间经过少数几步就可到达小世界网络的主一要特征表现为网络具有较小的持征路径长度和较髙的聚集系数。现实生活中系列Ｓ９ＤＰ１ＰＰ网络Ｉ例如虹ｔｅｍｅｔ网、英语词典喃科研合作网嘟具有小世界网络的特性。最近研巧者通过对人类的蛋白质网络、幽口螺旋菌、大肠杆菌、家鼠、醇母、线虫和果蜡７个物种的网络拓朴结构进行分析，发现这些网络的特征路径长度较小，而ｔＷ聚集系数比较高。研充发现幽口螺旋菌、大肠杆菌、家嚴、酵母、线虫和果幌６＂＂个物种的特征路径长度满足六度原理的特征，即它们的特征路径长度均小于６。Ｐｉ］５３５这７个物种的蛋白质网络特征路径长度都小于６．，大于．。相关研巧也表明，－一ｉ个完全的随机网络中，Ｗ（Ｎ为网）在网络的聚集系数近似等于络中节点的个数，但是送７个蛋白质网络的聚集系数都远大于蛋白质网络的小世界特性使网３３，３４，３＾６一１１络存在明显的模块化特征，研巧者可＾利用这特性在蛋白质网络中挖掘致病基因功能模块（２）蛋白质复合物挖掘３３Ｍ３５３６［’’’］相关研究表明，蛋白质网络呈现明显的模块化特征，每个蛋白质模块通常对应着相应的蛋白质复合物。蛋白质复合物是指在相同时间和空间通过相互作用形成的一群执行某种生物过程的蛋白质。如何正确地挖掘蛋白质复合物在了解细胞功能机制和预测致病基因的过程中有着非常重要的作用。目前研巧者主要利用基ｓ于图的数据挖掘算法来挖掘蛋白质复合物Ｐ］算法通过不断迭代地去除高介数。ＧＮ的边来挖掘蛋白质复合物一一，它是种全局的聚类算法。另外种全局的聚类算法３９ＭＣ。每法通过执行扩充（ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）和膨胀（ｉｎｆｌａｔｉｏｎ）两个步骤，基于随机游走技术，，将蛋白质网络划分成若干个互相不重叠的子网络每个蛋白质子网络对应ｗ一ｔ’Ｗ一个蛋白质复合物。ＭＣＯＤＥ算法是种局部的蛋白质复合物挖掘算法，ＭＣＯＤＥ算法用每个节点的局部邻居密度给节点加权，并将具有最大权重的节点作为初始网络的种子节点，最后从种子节点开始扩充并得到相应的蛋白质复合物。为了提高蛋白质复合物的挖掘精度，相关研巧人员将其它生物信息和网络的拓扑结构４２［相结合来挖掘蛋白质复合物。Ｋｉｎｇ等巧リ用ＧＯ功能注释信息来衡量蛋白质之间的功能相似性，然后结合蛋白质网络的拓化结构来挖掘蛋白质复合物。（３）致病基因预测３ 硕壬学化论文ＭＡ＇？ＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳ一个基本挑战就是如何有效地识别并预测致病基因人类健康面临的，人类基因一组精确图谱的绘制成功，也，不但使科学家更进步了解疾病的发生机理改变了科学家对致病基因的认识。目前大约有６０００多种疾病与人类密切相关，并且这６０００一多种疾病都与致病基因有定的联系。根据基因突变的程度，研究者将疾病分为单基因疾病、多基因疾病、染色体疾病和线粒体疾病４大类。４３一ｔ（Ｍｏｎｏｅｎｃｅａｓｅ）单基因疾病ｇｉｄｉｓ堪指由个基因控制的疾病或病理性状。常见的单基因疾病有慢性进行性舞蹈病、白化病、苯丙丽尿症、色盲和血友病。在６０００多种与人类相关的疾病中，大约有４０００多种疾病是单基因疾病。尽管单基因。疾病的数目很多，然而患有这类疾病的个体仍然是很罕见的Ｍ（多基因疾病复杂疾病，Ｃｏｍｐｌｅｘｄｉｓｅａｓｅ）是由多个致病基因的累积效应所，这类疾病多受环境因素的影响导致的遗传病。与单基因疾病相比，多基因疾病不仅仅由遗传因素决定，并且还受生活方式和环境因素的影响。多基因疾病是人类常、血管病见的疾病，常见的多基因疾病有精神分裂症、先天崎形和也。图１．２是单基因疾病和复杂疾病的对比图。Ｗ５染色体疾病（Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｄｉｓｅａｓｅ）诣由于染色体的数目或形态、结构异常造成的疾病，常见的染色体疾病有唐氏综合症和先天愚型。一线粒体疾病（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ出ｓｅａｓｅ）是由于线粒体的功能不正常而导致的些疾病，这类疾病可Ｗ影响包括大脑、也脏和抓肉等身体的任何部位。常见的线粒’体疾病有线粒体神经胃肠脑肌病和慢性进行性眼外化麻瘍综合征。４ 硕壬学位论文＇？ＭＡＳＴｌｉＲＳＴＨＵＳＩＳ１００ＨＨｉ．．．．单圓＇＾‘祕ＩＩ叛卿Ｐ■０ＨＩｗｉｈｖｖｉｔｆｉｏｕｔ病ｔＩ单个基因ｇｅｎｅｇｅｎｅ遗传方式（盛ｉｔ或隐化）人群中的风险Ｈ１００ｉｍ；．…：．．多、＾ｉＴＴ＾甚１＾；…一！一—＾—．一因心择，＾｜５＾＂＂＂＾￣￣刪＂＊ｎ－？Ｔ。ｉ、多个馨阻ｆｌｆｆｅ方式人辭中的风腔（生活方巧、巧境等因素）（ｌｉ；巧）Ｗ图１．２单基因疾病和多基因疾病区别一了解疾病的发生机理，预测疾病相关致病基因，仍然是科学家们的个重要的挑战。在目前己知的６０００多种与人类相关的疾病中，很多疾病的致病机理和与其ｗｓｉ相关的致病基因还未被挖掘出来，因此致病基因预测的问题仍然是当前生物信息■学研究的重点。１．２论文研究意义随着高通量生物技术的快速发展，研巧人员积累了海量的生物数据，利用这些数据构建各种复杂的蛋白质网络，是蛋白质复合物挖掘和致病基因预测的基础。近、，虽串联亲巧纯化技术年来然研巧人员己经利用酵母双杂交技术、质谱分析技术、蛋白质芯片技术和幢菌体显示技术等为代表的高通量蛋白质组技术发现越来越多的与疾病相关的致病基因，但是大部分的致病基因是未知的。如何更好的了解疾病一的致病机理，预测出更多的致病基因是人类遗传研究中个很重要的挑战。有效的预测致病基因可Ｗ促进基因组学的发展，随着研究人员对疾病的致病机，人们预测致病基因的策略可能会发生改变理和复杂网络更深入的理解。传统的基一因预测方法，如基于基因定位的方法，通过将候选致病基因的位置锁定在某个区域内，然后通过大量的生物实验预测这个区域内的致病基因。但是该区域可能包含几百个或者更多的候选基因，并且大部分基因与所研巧的疾病并不是相关的，因此５ 硕壬学位论文＇ＭＡＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳ基于基因定位的方法是非常耗时的，。几年来越来越多的研巧人员考虑用基于计算。的生物信息学方法来预测致病基因，因此极大的促进了基因组学的发展１３．论文的组织结构，全本文重点研巧了致病基因预测的相关问题文共分为五章：第一章一，介绍了生物信息学的些背景知化蛋白质网络的研究现状及本文主要的研巧内容。二，第章，首先介绍了致病基因预测问题的基本定义致病基因预测的主要研巧内容，。然后介绍了致病基因预测的相关生物网络和目前的研巧进展最后介绍了现一些致病基因预测工具有的。第Ｈ章，首先分析了现有的致病基因预测算法的缺陷。现有的方法不能很好的预测网络中的孤立节点并且预测结果更偏向于网络中度比较大的节点，而对于网络一中度比较小的节点来说，效果不是很理想，。针对上述问题本文接着提出了种基一致性原则的预测致病基因算法ＮＤＲＣ于热扩散模型和排名。然后对１９３１个疾病的所有己知致病基因进行留一法交叉验证，实验结果表明我们的算法ＮＤＲＣ效果好于ＲＷＲ、ＶＡＶＩＥＮ和ＰＲＩＮＣＥ算法。第四章，针对目前高通量数据的不完善并且送些数据存在严重的假阳性和假明一性问题，提出了种基于热扩散和多源异构数据融合的致病基因预测算法ＮＤＨＤ。ＮＤＨＤ算法融合蛋白质相互作用网络、疾病表型相似性网络和蛋白质结构域网络来进行致病基因预测。实验结果表明ＮＤＨＤ算法在验证己知致病基因和预测新致病基因方面效果好于ＰｒｏｐｈＮｅｔ算法。第五章，本章节首先对全文的研巧内容和研究结果进行了总结，然后结合研巧一过程中的问题对下步的研巧工作提出了展望。６ 硕击学位论文＇＇ＲＳＴＨ＇？ＭＡＳＴｌｌＳｌＳ第二章致病基因预测相关研究２．１致病基因预測问题的定义一ＰＰ＝＾致病基因预测的基本问题描述如下：给定个Ｉ网络６＾１／是ＰＮ网｛＾巧，一络中基因（或者基因的产物蛋白质）的集合，￡是ＰＰＩ网络中边的集合。给定个疾病０和候选基因集合Ｃ（ＣＧｌ〇，对于每个候选基因ｖＯｅＣ），计算ｒ与疾病Ｄ表型之间的相关性得分£（的Ｄ），然后对毎个基因的相关性得分ａ（ｕ，巧进行排序来预测潜。２１在的基因与疾病么间的关系大多数预测致病基因的工作原理类似，如图．所示，首先分别从数据库中获取到候选致病基因和己知致病基因，然后把这两类基因都映射到ＰＰＩ网络上，最后通过计算的方法，对所有的候选基因进行打分并排名，根据２１最终的排名结果，预测潜在的致病基因。从图．中可看出，不同的致病基因预、工作在于ＰＰ测方法的核屯Ｉ网络中基因相似性的计算和对候选基因进行打分的算法。除了使用ＰＰＩ数据来预测候选基因和特定疾病么间的关系，其它用于候选致病基因预测的常见生物数据有：蛋白质结构域、基因表达数据、基因功能注释信息和相关４９１１生物医学文献等。ｄ候违致病藍留映＋己知致病基因巧射到巧据与己巧致病基固的狸离巧賓巧对巧分结粟迸朽ｉ巧到ＰＰＩ网巧ＰＰＩ巧巧化往巧所有校定致病基因进巧打分／。．４別画、店ｒ说①＂。同＼卢Ｉ＇＊地曲薄；＼叫．！＼／Ｉｊ＼致０．１０２０．１０２１感＼＠：（：！：筑；ｉｆ緣图２．１致病基因预测框架２．２疾病相关生物网络近年来，伴随着生物数据的快速增长和人类基因组计划的完成，研巧人员已经建立了多种蛋白质相互作用网络和疾病表型相似性网络。这些复杂的生物网络己经日渐成为致病基因预测的一个重要平台。致病基因预测中经常采用的生物网络有Ｈ－种：蛋白质相互作用网络、疾病表型相似性网络和疾病基因相互关系网络。２．２．１蛋白质相互作用网络蛋白质是构成生物体的重要组成部分，蛋白质分子之间的相互作用构成了蛋白７ 硕壬学位论文’—＃ＭＡＳＴＥＲＳｒＨＥＳＩＳ－（ＰｒｏｔｅｉｎＰｒｏｔｅｉｎＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎＰＰＩ）质相互作用网络，蛋白质相互作用网络为预测致病，一基因提供了可靠的信息来源，，任何种疾病在症状前期都会引起体内蛋白质的巧化。。因此确定与疾病相关的蛋白质是致病基因预测的基础蛋白质相互作用网络具ｔｗ有无标度性、小世界性和层次性结构等性质。常见的蛋白质数据库有ＨＰｍ、ｉ９［ＰＰＵ一１ＧＲＹＰＤ、ＩＤ］ＭＩＰＳ等２．１些常见的ＰＰＩ数据库及其对应网址。哨。表是表２．１常见巧Ｉ数据库数据库名称网址ＩＨＰＩＤＨｕｍａｎＰｒｏｔｅｉｎＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎＤａｔａｂａｓｅｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｐｉｄ．ｏｍ（）ＹＰＤＹｅａｓｔＰｒｏｔｅｉｎＤａｔａｂａｓｅ）ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．Ｄｒｏｔｅｏｍｅ．ｃｏｎｉＡｆＰＤｈｏｍｅｔｎｉ１（．ｈＧＲＩＤＧｅｎｅｒａｌＲｅｏｓｉｔｏｒｙｆｏｒＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎＤａｔａｈｔｔ：／／ｔｈｅｂｉｏｇｒｉｄ．ｏｒｇ／（ｐ）ｐＭＩＰＳ（ＭｕｎｉｃｈＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒｆｏｒＰｒｏｔｅｉｎ，＾，ｈｔｔｐ：／／ｍｉｐｓ．ｇｓｒ，ｄｅＳｅｕｅｎｃｅｓｑ）ＭＩＮＴＭｏｕｈ／／ｍｉ．ｌａｒＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎＤａｔａｂａｅｔ：ｎｔｂｉｏ．ｕｎｉｒｏｍａ２．ｉ／ｎｉｉｎ／ｌｅｃｓ）ｐｔｔ（ＰＩＮｄｂＰｒｏｔｅｉｎｓＩｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｉｎｔｈｅＮｕｃｌｅｕｓ）ｈｔｔｐ：／／ｐｉｎｉｎｓｋｃｃ．ｏｒｇ／（ＨＰＲＤ（ＨｕｍａｎＰｒｏｔｅｉｎＲｅｆｅｒｅｎｃｅＤａｔａｂａｓｅ）ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｐｒｄ．ｏｒｇ／２．２．２疾巧表型相似性网络疾病表型相似性网络表示的是不同疾病表型么间的相似性度量。疾病表型数据是从人类孟德尔遗传学数据库（ＯｎｌｉｎｅＭｅｎｄｅｌｉａｎ虹ｈｅｒｉｔｉａｎｃｅｉｎＭａｎ０ＭＩＭ）中提，取的。疾病表型相似性数据主要根据ｖａｎＤｒｉｅｌ等人利用文本挖掘的算法计算出来．的ａｎＯｒｉｅｌ．６１。根据ｖ等人的研究分化在区间阳，］之间的相似性值提供了可靠的衡量疾病表型相似性的信息，而在区间化０．３的相似性值被认为是无效信息。］－２．３．２巧巧基因相互关系网络－基因相互关系也是从０Ｍ疾病ＩＭ数据库中提取的，描述的是与人类相关的疾病和其对应致病基因的关系，，两音之间的关系越强说明该基因就越有可能与该疾病相关联。图２．２显示了致病基因预测中的Ｓ种生物网络：疾病表型相似性网络（Ｈｕｍａｎ－ＤｉｓｅａｓｅＮｅｔｗｏｒｋ）、疾病基因相互关系网络（ＤＩＳＥＡＳＯＭＥ）、蛋白质相互作用网络（ＤｓｅａｓｅｅｎｅＮｅｗｏｒｋ）。在疾病表型相似性网络中ｉＧｔ，如果两个疾病么间有边相连，说明这两个疾病有相同的致病基因。同样的，在疾病基因网络中，如果两个基因都一一－与同个疾病相关，那么这两个致病基因之间有条边。在疾病基因相互关系网络。中，毎种疾病与它己知致病基因之间有边相连８ 巧壬学位论文＇ＭＡＳｒＨＲＳＴＨ－？ＩＳｆＳ？赢、基因框互关系网络ＤＩＳＥＡＳＯＷｄｉｉｓｅａｓｅｄｓｅａｓｅｅｎｅｇＨｕｍａｎＤｉｓｅａｓｓＮｅｔｗｏｒｋＤｉｓｅａｓｅＧｅｎｅＮｅｔｗｏｒｋＷｆｉｆｔｒｔｗＷ疾病表现型网络Ｗａ＊疾病基因网络Ｕｉ＜？＜ｔＡｆＵ？？ａｙｏｗ＊ｗｖ＃Ｃｈ■巧Ｍａ＊＊％ｗ＊＾？＾一ＷＢＷＮ＊…＇ＭＯＷ１ｊＵＵＳ＊？？ｃ？嗦料ｍｘｕ鐵…猶Ａ控全０＾，蜘Ｍ咖咱＾ｔ．、．如ｗ齊？叫‘．＇读－？？＾＾ｗ－７早＼’、ｒａｍ＇：；＼＾ａｉｔｃｎｔ＾／？ｕ；Ｖ．ｍｍ＾ｒ＾ｗ＇ＰＡ＊ｒＶＳａ？．．Ｍｉｔｅｔ？．ｔ＊ｙｍ＾ｙ＾＇化》巧，ｄｋｆ对Ｍ么，Ｍ＇）Ｗ：的１？Ｗ：？，？＜Ｓｌ＾（皇＾ｉｉ＾ＡＳＣＬ２ｖ＊ｈｉ．ｉＯＳｒｉＭ％ｍｃｈｔＷｉＴｒｒｍｆ，ｐ＾＾ｇＨＩＳ＊ｔ４：ａｎｎ＊！ｉｐ４ｃ＜１Ｖ＾＾ｊｊ副＞．ｊ５３Ｉ１图２２－．疾病基因相互关系网络２．３致病基因预測方法研究进展近年来，己经有越来越多的基因被预测并确认为致病基因，我们可Ｗ基于这些信息并利用计算的方法来预测致病基因一。种常见的方法是基于这些基因的生物数据，如蛋白质的序列信息、基因的功能注释信息，甚至多种生物数据的异构融合来５４ＡｄＩ１衡量候选基因与己知疾病的致病基因之间的相似性ｉｅ。例如等人根据人类遗传病基因和未知基因之间的序列特征存在着显著差异，选取基因的序列特征作为决一，ＳＰＥＣＴＲ策树的分类特征提出了种基于决策树模型的致病基因预测方法ＰＲＯ。ｗ一ｔＳｃｈｌｋｅｉｃｒ等人根据己知致病基因和候选基因之间的功能注释相似化提出了种根据疾病的配置和功能配置之间的相似性对候选致病基因进行打分并排序的致病基因预测方法ＭｅｄＳｉｍ。Ｅｎｄｅａｖｏｕｒ等人融合了多种生物信息，如基因调控信息、基因序列信息、基因本体、功能性注释、蛋白质相互作用网络和基因表达数据等。首先根据每种生物数据与己知疾病间的相似性对候选基因进行排名，然后用统计学的方法计算出候选基因的综合排名。在生物数据足够多的情况下，Ｅｎｄｅａｖｏｕｒ能取得很好的预测效果。但是这些方法不仅仅依赖于候选基因和被比较基因之间相似度，还依赖于把疾病按照疾病表现型相似进行划分的准确率的精确率。考虑到不同疾一病的表现型在临床上可能出现重叠，个更可行的方法就是根据这些疾病的临床表９ ／＾Ｋ＼硕树位论文＇ＭＡＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳ＂＂＂－－现对候选基因进行排序，也就是说我们可根据基因疾病表型而不是基因＂疾病的关联度来预测疾病基因。＂＂ｕ－－根据ｉｌｔｂａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ原则，表现型相似的疾病往往是由功能相关的基ｇｙ因引起的，并且相关研巧己经证明同类疾病相关的基因产物之间发生物理相互作用的概率更高，因此可Ｗ通过基因与疾病表现型相互作用网络来预测疾病基因。ＫｏｈｌｅｒＳＰ一等人ｌ提出了种基于随机游走的致病基因预测方法，该方法首先将候选基因和已知致病基因映射到ＰＰＩ网络中，然后用随机游走算法计算出每个候选基因的得分，最后根据候选基因的得分进行排序ｕ一。Ｗ等人提出了种基于回归模型的致病基一－因预测方法ＣＩＰＨＥＲ，Ｗｕ等人在己知的疾病基因的基础上，建立了种基于ＰＰＩ网络和疾病表型相似性网络的线性回归模型，首先计算出查询疾病和其他疾病之间ｉＰｒｏｆｉｌｅ的相似性向量（Ｓｍｉｌａｒｉｔｙ），然后计算出候选基因和查询疾病的所有己知致病基因之间的接近中也性向量（ＣｌｏｓｅｎｅｓｓＰｒｏｆｉｌｅ），最后通过线性回归模型计算这Ｖ一ＰＰ两个向量的相关性并对候选基因进行打分。ａｎｕｎｕ等人堪出了种基于Ｉ网络和疾病表型相似性的致病基因预测方法ＰＲＩＮＣＥ，该方法通过在ＰＰＩ网络中模拟信息的传播来预测候选致病基因，ＰＲＩＮＣＥ方法不仅能够预测致病基因，并且还能够识别与致病基因相关的蛋白质复合物。根据人类遗传病的模块化特征，同种疾病的致病基因在网络中往往彼此相邻并且具有相似的注释信息和其它恃征，。此外研究表明同种疾病的多个致病基因可能也就是说与相同表现型相关的致病基因可能位于同一形成多个子网，个生物模块。Ｃｈｅｎ等人利用致病基因的模块化特征，先把基因划分为若干个模块，然后在每个模块里面对候选基因进行排序，最后利用递归算法得到每个基因的全局排名。２．４致巧基因巧巧相关工具通常情况下，研巧人员会把他们开发的疾病基因预测工具发布在Ｉｎｔｅｒｎｅｔ上，Ｓ一Ｐ２Ｉ．２是些常见工具的名称和相应网址。ＣＩＰＨＥＲ免费供研究人员下载使用，表６２６３Ｗｌｌｔｌ主要利用回归模型来预测致病基因。Ｅｎｄｅａｖｏｕ、Ｓｕｓｐｅｃｔｓ、ＢｉｏＧｒａｐｈ、７＾ＴａｔＷｔｒｇｅｔＭｉｎｅ和ＧｅｎｅＦｒｉｅｎｄｓ都是融合多种生物数据结合基于计算的方法来计算ＤｌＷ候选基因的排名。Ｇｅｎｅｉ泌Ｕｅｒ融合多生物信息并利用老鼠表型对候选基因进行ｗｔｉ过滤。ＧｅｎＴｒｅｐｉｄ综合利用结构生物学和系统生物学的计算方法预测致病基因。＇６６６ＭＭｔｅａ＾ｉｍｉｎｅｒ硝用文本挖掘的方法计算出人类疾病表型相似性数据。ＰｏｌｙＳｒｃＷ一是个综合的生物信息检索工具，对于某个给定的实体，用户可｛＾；查询所有与这个实体相关的疾病，、组织或者基因／蛋白质的名字。例如用户可Ｗ査询所有与乳腺癌１０ ／５ｉ＼硕去学位论文｜｜ＭＡ’ＳＴＥＲｉＪＴＨＥＳｆＳ６９Ｔｔ＾相关的致病基因。ｏｐｐＧｅｎｅ同时利用老鼠表型数据和人类基因注释信息预测致病基因。表２．２致病基因预测相关工具名称网址ｗＬＪｈＣＩＰＨＥＲｔｔｐ：／／ｂｉｏｉｎｆｏ．ａｕ．ｔｓｉｎｇｈｕａ．ｅｄｕ．ｃｎ／ｃｉｐｈｅｒ／ｃｉｐｈｅｒｓｅａｒｃｈ．ｈｔｍｌ＾－Ｅｎｄｅａｖｏｕｒｈｔｔｈｏｍｅｔｋｕｌ．ｂｉｏｉｈｐ：／／ｓ．ｅｓａｅｕｖｅｎｂｅ／ｉｕｓｅｒ／ｅｎｄｅａｖｏｕｒ／ｎｄｅｘ，ｐｐ阿Ｓｕｓｐｅ旅ｈｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｇｅｍ．ｅｄ．ａｃ．ｕｋ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｓｕｓｐｅｃｔｓ／ＢｉｏＧｒａｈ岡ｈｔｔ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｇｒａｈ．ｂｅ／ｐｐｐ批＊ＧｅｎｅＤｉｓｔｉｌｌｅｒｈｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｄｉｓｔｉｌｌｅｒ．ｏｒｇ／ＧｅｎＴｒｅｉｄ脚ｈｔ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｔｒｅＤｉｄ．ｏｒｇ／ｐｐＭｉｍＭｉｎｅ削ｈｔ／ｗｗｗｉ／ＭｉｍＭｅｒ泛ｉ－ｂｉｎｉｒｐ：／．ｃｍｂ．ｒｕ．ｎ１ｉｎ／ｃ／ｍａｎ．ｐｌ６／ＬＪｈＰｏｌｙＳｅａｒｃｈｔｔｐ：／／ｗｉｓｈａｒｔ．ｂｉｏｌ〇ｇｖ．ｕａｉｂｅｒｔａ，ｃａ／ｐｏｌｖｓｅａｒｃｈ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍＴａｒｅｔＭｉｎｅ脚Ｊｈｔｔ：／／ｔａｒｇｅｔｍｉｎｃｉ．ｏｍ／ｇｐ，ｍｚｕｇｕｃｈｎａｂ６９ＴＧＬＪｈｔｏｐｐｅｎｅｐｓ：／／ｔｏｐｐｇｅｎｅ．ｃｃｈｍｃ．ｏｒｇ／￣＇ｕＧｉＪｅｎｅＦｒｉｅｎｄｓｈｔｔ：／／ｇｅｎｅｆｒｉｅｎｄｓ．ｏｒｇ／ｐ１１ 硕去学位徐文ＭＡ＇ＳＴＥＲＳＨＥＳＩＳＴ第Ｅ章基于热扩散和排名一致性原则的致病基因预測算法３．１引言虽然研巧者提出了很多基于计算的方法筛选潜在的致病基因，但是大多数方法并没有考虑网络中的孤立节点，也不能很好地预测网络中的稀疏节点。（１）目前很多方法在预测致病基因时，没有考虑网络中的孤立节点（ｄａｎｇｌｉｎｇ／ｉｓｏｌａｔｅｄｇｅｎｅｓ），这些方法往往把孤立节点当作网络中的噪音节点。如图一一３．１所示，基因化２是网络中的个孤立节点。如果个节点在网络中没有和其他任何节点相连，那么现存的方法无法预测出送些孤立节点。实际上，在现实网络中，这些孤立节点还是有一定的概率被预测为致病基因的。ＤａｎｇｌｉｎｇｏｄｅＮＧｍｉｅＮｃｔｔｗｏｒｋ３１图．网络中的孤立节点ａ）现存的方法在预测致病基因时，往往更偏向于网络中度比较大的节点，而对于网络中度比较小的节点来说，效果不是很理想。然而相关研巧表明，大多数致病基因分布于网络的边缘，从图３．２中我们也可Ｗ看出ＰＰＩ网络中大部分致病基因的度比较小。１２ 硕击学化论文’？ＭＡＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳ０■￣■－＊．３５Ｘ￡ＩＩｃＩ［ｒＴ「！３——０■？ｏＴｉ－氏巧－３———．Ｅ遲＇（ＡＪＳ。－．２ｊ霆口－ｒｌａｆＰｌｉＢ．Ｄｉｎｍｉｒｉｗ’ｌｉ｛ＢＢＢＨＩ■屋ｉＢＢＷｌＳｈＨｗｗＩＨｉＷＨｉｌｉＪｉｉｉｉｆｃｆａｉＳＨＩＩＢｉｔｆｅｉａＢ■ＢＳＳＩ＾ＳＢ■■■ｒｉＭＨｉＪ＞Ｑ－＾－８■化－３３＞６４￣１２３５９１７３２肪口８１２９２说２５７ｄ－ｄｅｒｅｅｏｆｉｓｅａｓｅｉｇｃａｕｓｎｇｅｎｅｓｇ图３．２致病基因度分布一ＮＤＲＣＮ因此，我们提出了种新的预测致病基因的算法（ｅｔｗｏｒｋＤｉｆｕｓｉｏｎａｎｄ民一ａｎｋＣｏｎｃｏｒｄａｎｃｅ）来解决上述两个问题。第，我们不仅没有把孤立节点从网络，中删除，而是在不改变网络基本拓扑结构的情况下在孤立节点和网络中其他节点一７ｉｔ之间生成了条虚拟边。第二，基于ＤｉｆｕｓｉｏｎＲａｎｋＮＤ艮Ｃ模喧法，拟热扩散的过，信息从己知致病基因出发然后在整个ＰＰＩ网络中传播，程。同样的在预测致病基＂一因的过程中，ＤｆｉｉｓｉｏｎＲａｎｋ也可能偏向于度比较大的节点，因此我们采取了种排＂＂＂一的方法来平滑网络中候选基因的排名。与传统的ｕ－－名致性ｇｉｌｔｂｙａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ方法不同的是，我们的方法不仅能很好的预测度比较大的候选基因节点，对于度比，较小的节点，我们的方法也能取得很好的效果并且ＮＤＲＣ也能把那些孤立节点当一步分析作候选致病基因Ｗ供科学家进。３一．２基于热扩散和排名致性原则的致病基因预測１［法ＮＤＲＣ算法主要包括了下Ｈ个步骤：（１）对ＰＰ１网络数据进行预处理，为了提島网络的健壮性，我们把网络中的孤立节点嵌入到ＰＰＩ网络中。（２）模拟热扩散的过程，热量从已知致病基因出发然后在整个ＰＰＩ网络中传播。＂一致＂（３）根据排名性的原则对候选基因进行排序。１３ 硕壬学位论文＇ＳＴＨＥＳＭＡＳＴＥＲＩＳ３．２．１巧据预处理在ＰＰＩ网络中，两个节点之间是否有边需要通过实验验证，并且人体中大多数分子之间的相互作用仍然是未知的考虑到送个原因，网络中的孤立节点仍然是有一定的参考价值的。如果我们把这些孤立节点嵌入到ＰＰＩ网络中，那么这些孤，３３立节点也可Ｗ在ＰＰＩ网络中传播信息如图．所示：＂乂ＤａｎｇｌｉｎｇＮｏｄ＊产、Ｐｂｆｔｎｏｔｙｐ＊Ｎｅｔｗｏｒｋ口了ｉｉ图３．３处理孤立节点３在图．３中，疾病ｄｉ、ｄ２和Ｃ？４的已知致病基因分别为的、Ｐ２和化，并且疾病如、屯、ｄ和ｄ表型都和被预测的疾病Ｑ表型相似，我们需要预测疾病的致病基因。ＰＰＩ３４Ｑ网络由基因的化２组成，图中黑色的直线表示两个基因节点之间有相互作用，Ｗ庚示表示边的权重一。从图中我们可Ｗ看出，基因Ｐｌ２是网络中的个孤立节点（没有与其他任何节点相连）。在ＮＤＲＣ模型中，我们假设孤立节点能够Ｗ相同的概率向网络中其他节点传播信息一，因此我们认为基因Ｐ和ＰＰＩ网络其他节点之间存在着条ｌ２１Ｗ，Ｗ是ＰＰＩ网络中虚拟的边，并且边的权重为／所有节点的数量。因为１／Ｗ《Ｗ，ｆ所Ｗ我们并没有改变整个网络的拓扑结构，同时把基因Ｐ当作被预测的疾病表型ｌ２Ｑ的候选基因。３．２．２热矿散模型ＤｉｆｉｉｓｉｏｎＲａｎｋ最初用热扩散模型进行网络垃圾邮件处理，近几年来也用在致病７４５［７’］ＮＤＲＣ中ＰＰＩ网基因预测领域。在我们的模型，热内核建立在络上，网络上热量的流动表示信息的传播，两个基因么间的边可Ｗ看作热量流动的管道。当热量在网络上传播一段时间后，网络中每个节点的热量可Ｗ看作候选基因的得分。热扩散模型的详细过程如下：一给定个无向图杯，Ｆ｝，Ｋ是图中节点的集合，Ｅ是图中边的集合。／的表示在ｔ时；４１ ／ｊｉｍ＼硕壬学位论文＇ＭＡＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳＵＡ？刻节点的热量。假设在时刻ｔ，每个节点Ｕ在ｔ时间内从它的邻居节点Ｖ接收到的ｆｉｊ热量为Ｍ（化巧，Ａｔ）。那么节点巧在Ａｔ时间内从邻居节点巧接收到的热量Ｍ的？巧，Ａｔ）一应该和Ｕ？巧，之间的热量差值的成定的比例关系。根据这个假设，于是ｊ我们可Ｗ得到如下的公式：ＭｖＶＡｔ＝－ｔ，（（ｔ）｛ｉ，ｊ）ｙＪｆｉ））口苗ｊｉｙ是热扩散系数。因此节点巧在时刻ｔ和ｔ＋Ａｔ时刻的热量差值等于该节点从所有邻居节点接收到的热量：－＝－的／的／（／倘）口．２）乃！＾／｝的Ｊ：（ｖＶｅＥ，ｊｉ）我们把这个公式展开写成矩阵的形式：／（ｔ＋Ａｔ），、－立＾鮮的（３．巧灯是热扩散矩阵，／／的形式为：０＝ｉｆｉｉ（片化＝＇？－４乃＾似呵）…、口）＂槪啼１＾一０Ｗ的权重，Ｗ为节点度，。如果Ａｔ那么我们可Ｗ把公化巧）是边化，呵）的）呵的式写成＝州化集化））口巧解这个方程，我们得到＝ｅｙｗ０３６／的／（．）（）〇是巧始时刻０网络的初始热量，根据泰勒公式，我们把展开为／（）２２３３ｙｆｙｆ＾Ｈ＝３…ｅ／＋打＋３．７（）么＇＜３■其中Ｊ为单位矩阵，。矩阵为热内核热量可Ｗ从初始节点开始无限的在网络中传播。Ｐ０艮ＷＲ１一类似于随机游走算法，源节点和网络中其他节点存在着种随机的连－。１：接关系，＾，也，即使它们并不相连这里我们用来表示这种随机关系就是说热量在网络中传播的过程中，节点可的概率跳转到初始节点，节点的概率在当前边继续游走。根据上面的描述，我们可Ｗ把ＮＤＲＣ算法写成Ｗ下形式：＝卿Ｒ＝／／－ｅ（０）入＋１又３．／的／．（片（巧Ｋ是网络的初始热量向量（先验知识）。但是在实际应用中，由于的时间复杂度很高，我们使用的是公式的近似表示：１５ 硕去学位论文ＭＡ＇ＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳＭｔ化＝＇＋巧０）八）口巧（若）特别的，我们有Ｍｔ／ｙ、＝／巧／００＋／（〇）３．１０）（（方）Ｍ一０一八１）是节点的最终热量分布，是个正整数。由于／（）是个向量，我们可ＭｔＭＺ一通过／〇）与ａ＋巧相乘来迭代的计算（ｆ＋巧。因此，在每个迭（；听巧ＭＭ代的过程中，我们得到每个节点的热量：ｓ＝ｌ－ｓ－－－Ｕ＋ａ＾ｓ＋（ｌＸ）ｙ）３．（）（＾）＾ＹａｎＰＵ一一根据的分析，ｇ等人，对于个给定的阐值￡我们总能找到个正整数Ｍ＇＂－Ｗ满足八０的和为ｌ并使得（Ｊ＋／＾ｅ）０。在实验中，我们分别设置ｙ、）／（）（ミｙ｜｜一Ｍ和１为１、１００和化９。当在整个ＰＰＩ网络上进行热量传播后，我们可Ｗ得到个，并且根据这个得分向量对候选基因进行排序得分向量Ｓ。一３．２．３排名致性原则根据Ｗ上描述我们得知，ＮＤＲＣ在预测致病基因的过程中，也可能偏向于度比一较大的节点。实际上，ＮＤＲＣ的般化形式是：■■－Ｓ＝ＸＳ＋１Ｘｙ３（．１（）巧一从这个般化形式可Ｗ看出，ＮＤＲＣ也可Ｗ看成自重启的，当ｙ无穷大的时候随机游走民ＷＲ＝ｌ，ＲＷＲＷＩ。，当ｙ时变成了普通的随机游走ＲＷ因此对于任何的０＜Ｘ＜１，１１＼化可１＾看成民＼￥加上先验知识＾。对于１＾来说，在趋于稳定的情况下，巧始节点到达每个节点的概率服从分布：＝ＴＴｖ３．１３（）＾７６Ｖ的度［１Ｗ明显偏，ｓ网络中边的数量。３．１３，Ｒ屯是节点ｌ｜是从公式可看出向于网络中度比较大的节点，节点的度越大，那么这个节点被访问的概率越大。根一据ＲＷ算法，对于个度比较大的节点来说，它被访问的概率会更大，但是如果每次迭代都考虑先验知识，那么度大的节点被访问的概率就会越来越大。因此我们可Ｗ在预测度比较小的节点的时候，不考虑任何先验知识。考虑到ＮＤＲＣ算法对度大的节点有比较好的预测效果，ＲＷ算法对度比较小的节点效果较好，我们同时用ＮＤＲＣ算法和ＲＷ算法来预测致病基因。然后把两个算法的最好得分看成某个基因的最终得分。也就是说，我们定义Ｒｒ：ｆａｒ为ｉｘ／ｃｏｍａｍｌａｕｅＮＭＣ把）ＲｗＭＣ（＂）＜ＲｒＷ的ＫＰ（１，）－＝Ｐ０１４、ｒａｎｆｃＷＪｃｏｎｃｏｒｄａｎａ如ｗｔｈｅｒｗｉｓｅ（的Ｏ１６ 硕壬学位论文ＭＡ＇ＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳ巧ＷＤｅｃＯ）、馬ｉｗＯ）分别为ＮＤＲＣ和民Ｗ算法计算的候选基因ｕ的得分，巧Ｖ的最终得分。ｒａｎｆｃ的是候选基因。。。。。＾＊。。。上就是我们算法的基本思想，利用热扩散模型来预测致病基因。我们选择已一知致病基因作为初始节点，对每个初始节点赋予定的热量，然后这些热量在整个＂ＰＰ一Ｉ网络上传播，当传播趋于平衡时，每个节点会得到个得分，然后我们用排名一致性＂的原则来平滑整个排名。最终得分较高的基因被预测为真正致病基因的概率越大。３．３实验及结果分巧３．３．１实验巧据集７７８Ｐ，我们从Ｅｒｔｅｎ等人媒取到ＰＰＩ网络，整个ＰＰＩ网络包含８８４５个蛋白质和３３５２８个相互作用。并且，８８４５个蛋白质中含有３２个孤立蛋白质，送些蛋白质和其他蛋白质没有任何相互作用。我们不但没有把这３２个孤立蛋白质从网络中删除，而是根据Ｊｌ上ｌ＾描述把这些孤立蛋白质和其它蛋白质通过假设的虚拟边相连。９３２５４２一我们的数据集也包括了１１个疾病，个致病基因。每个疾病至少与个Ｐｚｉ。ａｎＤｒｉｅ致病基因相关联疾病之间的相似性由ｖｌ等人通过文本挖掘技术计算。在一送里一，我们用个逻辑回归方程ｉ来计算先验知识ｙ。特别的，给定个与疾病巧。相关的基因Ｖ：，基因Ｖ与疾病化＾的相关程度可Ｗ用Ｗ下公式计算Ｌｓｉｍ－（（如，扣））口北）１，＋如，ＳｉｍＶ其中（如，ｇｊ表示疾病９与疾病的表现型相似度ａｎｕｎｕ。。根据等人的推荐，我们设置讯ｄ分别为１５和ｌｏｇ巧９９９）。特别的，如果基因Ｕ和若干个疾病都相关，那么我们选择和疾病ｇ。表现型最相似的的疾病。３Ｊ．２算法评价ＬＯＯＣＶｌ－－ｔ－（ｌｔ我们用ｅａｖｅｏｎｅｏｕｃｒｏｓｓｖａｉｄａｉｏｎ）测试来验证我们方法的有效性，在每一轮测试中，我们把疾病５。的某个己知致病基因１；看成目标基因并移除，把疾病仇下已知致病基因和其他与疾病相关的基因当作种子集Ｓ。，目标基；的剩ｄ同时因Ｖ和与Ｖ位于同一个染色体上的并且和Ｖ的位置最近的９９个基因组成了候选基因Ｃ和集合Ｃｄ。在实验中，我们把算法ＮＤＲ其他Ｈ种算法相比较ＲＷＲ、ＶＡＶ圧Ｎ和ＰＲ一ＩＮＣＥ。ＲＷＲ就是前面提到的自重后随机游走算法。ＶＡＶＩＥＮ也是个基于ＲＷＲ的预测致病基因算法，这个算法有Ｈ种不同的方法，ＶＡＶＩＥＮＡＴＳ、ＶＡＶｌＥＮｒＳＡ和＿ｊ，ＶＡＶ，ＶＡＶＩＥＮｒＳＲ。从ＶＡＶＩＥＮ算法中得知ＩＥＮＴＳＡ是这兰种方法中效果最好的ｊ＿因此我们选择ＶＡＶ旧ＮＴＳＡ算法作为比较的对象。ＶＡＶ圧ＮＴＳＡ算法根据网络的＿＿１７ 硕击学位论文ＭＡＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳ拓扑结构相似性和种子基因的平均分布来预测致病基因。ＰＲＩＮＣＥ算法与ＲＷＲ算一Ｒ中法个重要的区别就是ＲＷ每个致病基因都有相同的概率跳转到初始节点，ＰＲＩＮＣＥ把不同疾病的表现型相似性看成先验信息。在实验中，我们根据ＬＯＯＣＶ测试对１巧１个疾病的２５４２个致病基因进斤预测，在每一轮预测中一，每个己知致病基因被看成要预测的目标基因。然后我们分别统计每种算法预测的己知致病基因在ｔｏｐ１％、ｔｏｐ５％、ｔｏｐ１０％、ｔｏｐ５０％和ｔｏｐ１００％３．１Ｌ内的数量。参见表，我们从义下兰个方面与其它方法比较。（１）预测的己知致病基因在ｔｏｋ％内的数量ｐ表３．１预测的已知致病基因在ｔｏｐｋ％内的数量￣￣＾Ｔｏｐ１％Ｔｏｐ５％Ｔｏｐ１０％Ｔｏｐ５０％Ｔｏｐ１００％￣ＮＤＲＣ８＾Ｔｍ１３１４２＾￣￣ＲＷＲ前１２％ＶＡＶｉＥＮ＾ＩｍｉｍＰＲＩＮＣＥ１１％从表３．１可Ｗ看出，我们的方法（ＮＤＲＣ）与艮ＷＲ、ＶＡＶ圧Ｎ和ＰＲＩＮＣＥ相比预测效果更优越。ＮＤＲＣ成功地从２５４２个已知致病基因中预测到了８４９个（３３．４０％）一排名第（Ｔｏｐｉ％）的基因，然而ＲＷＲ、ＶＡＶＤＥＮ和ＰＲＩＮＣＥ从２５４２个己知致病基因中仅仅预测了７６２个（２９．９７％）、７４９个（２９．４６％）和７７８个（３０．６１％）排名一ＰＲＩＮＣＥＮＤＲＣＰＲＩＮＣＥ第的基因。虽然算法的整体效果没有好，但是算法在排名ｔｏｐ５％内的预测数量取得了良好的效果。考察预测已知致病基因在排名ｔｏｐ１０％、ｔｏｐ５０％内的数量，ＤＮＲＣ的效果明显好于其它兰种算法。特别的，ＮＤＲＣ算法成功的从２４５２个己知致病基因中预测到了２０２３个（７９．５８％）排名ｔｏｐ１００％的基因，而其它Ｓ种算法仅仅预测了１９９６个（７８５２％）。．．（２）Ｒａｎｋｆｉｒｓｔｕｎｉｕｅｌｑｙ一ｋｆｉｕｎ另外个评估算法性能的指标就是考虑这个算法的ｒａｎｒｓｔｉｕｅｌ。ｑｙ能力Ｒ一一ａｎｋｆｉｒｓｔｕｎｉｑｕｅｌｙ（排它性排序）表示个候选基因ｕ在ｔｏｐ１％内只被某算法预测一到而没有彼其他算法预测到的能力。众所周知，预测排名第的候选基因可能与已知致病基因的关联程度最高，因此最有可能是某种潜在的致病基因。从图３．４可Ｗ看出，在２５４２个己知致病基因中，有６９１个基因同时被算法ＮＤＲＣ、ＲＷ艮、ＶＡＶＩＥＮ一和ＰＲＩＮＣＥ预测排名为第。在送四种致病基因预测算法中，ＲＷＲ算法的预测效果最差。和ＲＷＲ算法相比，有９７个（３．８２％）已知致病基因被ＮＤＲＣ预测排名第一９７ＲＷ民算法一ＮＤＲＣ，而这个己知致病基因被预测的结果并不是排名第。和一，有３，１０算法相比１０个（化巧％）己知致病基因被ＲＷＲ预测排名第而这个已１８ 硕壬学位论文了Ｅ民’？ＭＡＳＳＴＨＥＳＩＳＶＡＶＩＥＮＰＲＩＮＣＥ－ｆ＾一■一、一、、、＇、、ＮＤＲＣ、ＲＷＲ１〇＼＇＇，麵、、＇、，、、－，、羞／、＼，＇１＇＇＼６＇＼１４八，，＼、、／／、／；，＇／、＇、／、＇１、＇、／＞＼５５Ｖ２２／＼２２，＇、．、ｒ、／Ｉ＼，、、／，／、＼、、＇、／ｆ，、、＇、＇Ｖ６９１＼＞／、、＼６／、Ｘ、０＼／＇、‘４５、１１＼，＞、；／＼：、／／、、一。斗Ｊ一、／Ｉｉ、、１５、＼／Ｘ、＇、、／＇、＼＇、＊、？＇一—直：占ｉ．图３．４ＮＤＲＣ和其它算法的排它性排序比较ＮＤＲＣ一１２１４７６％）知致病基因被算法预测的结果并不是排名第。同样的，有个（．一ＶＡＶ己知致病基因被ＮＤＲＣ算法预测排名第，但是ＩＥＮ没有预测到，有２１个一（０．８２６％）已知致病基因被ＶＡＶＩＥＮ预测排名第，而这２１个已知致病基因被一％ＮＤＲＣ算法预测的结果并不是排名第。有８５个（３．３４）已知致病基因被ＮＤＲＣ一，但是ＰＲＩＮＣＥ没有预测到４０５５１％）己算法预测排名第，有１个（．知致病基因一被ＰＲ，ＩＮＣＥ预测排名第而这１４个己知致病基因被ＮＤＲＣ算法预测的结果并不是排名第一。（３）候选基因的度对算法的影响１９ 硕壬学位？论义＇ＭＡＳＴＫＲＳＴＨｌ；ＳＩＳ３０！ＩＩＩ１ＩＩ－—－———￣ＡＮＤＲＣｅ？ｉＲＷＲＶＡＶＩＥＮＰＲＩＮｃ］ａｆＩＩＩ１ｉｊＩｉ＾１＾７＾＾３－６４６５－－巧６２巧０３＾＾９１２８＂９１Ｄｅｒｅｅｏｆｔａｒｅｔｅｎｅｇｇｇ图３．５候选基因的度对算法的影响我们在３．１小节中提到，大多数现存方法往往更偏向于网络中度比较大的节点，而对于网络中度比较小的节点来说，效果不是很理想。因此我们系统地分析了ＮＤＲＣ＝和其它种算法对度比较小的基因的预测情况。从图３．５可Ｗ看出，ＮＤＲＣ算法受到节点的度的影响最小。特别的，ＲＷＲ、ＶＡＶ旧Ｎ和ＰＲＩＮＣＥ算法都没有预测到网络中的孤立节点（度为０的节点），然而ＮＤＲＣ预测的３２个孤立节点的平均排名为７．７５。３．３．３实例分祈ＮＤＲＣ算法并没有从ＰＮ网络中刪除３２个孤立基因节点而是把它们当作潜在一。ＡＣＡＤＭ基因就是ＰＰＩ中的的候选致病基因例如，个孤立节点（和网络中其他）１Ｐ３１ＡＣＡＤＭ节点没有任何相互作用，ＡＣＡＤＭ基因位于染色体的短（）臂号位置，７９１１酶的不足可能引起中链脂肪酸不能降解，从而导致病人出现缺乏能量或低血糖的症状。我们的算法Ｎ抓Ｃ成功地预测到了ＡＣＡＤＭ基因，预测排名为第８。ＨＢＧ２０一２＾１蛋白编码基因，，基因是个血红蛋白亚基，该基因与很多疾病相关例如苍白病ｔｗｉ新生儿短暂性症状和硫化血红蛋白血症。一一为了更进步地证明我们的算法能有效的预测致病基因，我们特意研究了种简单疾病Ｍｅｃｋｅｌｓｙｎｄｒｏｍｅ１（麦克尔综合征１）和两种复杂疾病；ＰｒｏｔｅｉｎＣｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ（蛋白Ｃ缺乏症）和Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｂｉｏｇ州ｅｓｉｓ出ｓｏｒｄｅｒｌＡ（过氧化物酶体生物合成障２０ 硕－Ｊｒ学位论文＇ＭＡＳＴＥＲＳＴＨＥＳｒＳ碍ｌＡ）。从表３．２可Ｗ看出，我们的算法成功地预测到了单致病基因和复杂致病基因。表３２ＮＤＲＣ算法预测三种疾病的已知致病基因排名ＤｉｓｅａｓｅＭｅＳＨＧｅｎｅＳｙｍｂｏｌＧｅｎｅＬｏｃｉＲａｎｋＭｅｃｋｅｌｓｙｎｄｒｏｍｅ１ＭＫＳｌ１７ｑ２２１Ｐｒｏｔｅｌ－ｌｉｎＣＰＲＯＣ２ｑ３ｑ４６ｄｅｆ－ｉｃｉｅｎｃＰＣＩｌｌ３４ｌ３５３ｙｑ．ｑ．ＰＥＸＩＯｌ３６３２２ｐ．ＰＥＸ１３２ｐｌ６．１ｉＰＥＸ１４ｌ３６２２２ｐ．ＰｅｒｏｘｍｅｉｓｏＰＥＸ２６２２ｌｌ２１１ｑ．ｂｉｄｉｄｅｉｏｇｅｎｅｓｓｓｏｒｒ６ＰＥＸ５１２ｐｌ３．３１１…，，？，、１ＡＺｅｌｌｗｅｅｒ（ｇ）ＰＥＸ１９ｌ２３２１ｑ．ＰＥＸ３６２４２２ｑ．ＰＥＸｌ７２１２１ｑ．（１）Ｍｅｃｋｅｌｓｙｎｄｒｏｍｅ１（麦克尔综合征１）麦克尔综合征１是由体内单个基因突变引起的１。麦克尔综合征的症状主要表一些症状基因ＭＫＳ１是麦克尔综合征１的编码基因现为肾囊肿和其他，基因８３１１ＭＫＳ１的突变可能导致麦克尔综合征！。基因ＭＫＳ也与其他疾病相关，例如己ｍ［一３］１己知致病基因ＭＫＳ１比二氏综合征１。由于麦克尔综合征只有个，因此我们用和疾病麦克尔综合征１表型相似的疾病致病基因来预测基因ＭＫＳ１。在本实验中，ＭＫＳ一我们成功的预测到了１基因，预测排名为第名。（２）ＰｒｏｔｅｉｎＣ化ｆｉｃｉｅｎｃｙ（蛋白Ｃ缺乏症）ＰｒｏｔｅｉｎＣｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ（蛋白Ｃ缺乏症）是由于人体内缺乏蛋白质Ｃ（ＴＨＰＨ３）引起的，，蛋白Ｃ缺乏症患者可能导致体内的血块发生异常其症状轻微或严重，甚至威胁到患者的生命。大多数蛋白Ｃ缺乏症患者体内的血块可能永远不会发生异常，，，但是某些其它因素，如手术，年龄増加或怀孕都可能加快病症的发展。另外遗一传因素也可能会使患者有异常血液凝块的风险，５００。蛋白Ｃ缺乏症不是个常见病个人当中大约只有一个人患该症状基因是制造蛋白质Ｃ的指导性有机体。蛋白Ｃ缺乏症分为两种不同的类型ＩｔｙｐｅＩ和ｔｙｐｅｌｌ。ＴｙｐｅＩ是由与基因ＰＲＯＣ的突变从而降低体内蛋白质Ｃ的含量引起的。体内ＰＲＯＣ的突变也可能导致体内生产一Ｃｔｔ种活性低的蛋白质的替代物，送种类型的症状属于ｙｐｅｌｌ。ＴｙｐｅＩ和ｙｐｅｌｌ都和基因ＰＲＯＣ的突变有关。基因ＰＣ需要生物素和Ａｔｐ两种催化剂把幾基化丙丽酸２１ 硕壬学位论文＇ＭＡＳＴＨＲＳＴＨＩ：ＳｒＳｓｔｙ转化成草噓艺酸。从表格里面可Ｗ看出，我们的算法预测到的基因ＰＲＯＣ和ＰＣ的排名分别为６和３。——Ｌ；ＳＰＩ—ＪＭＣＬＥＮＤ０Ｘ１７ｘｌ３ＵＶ３９Ｈｉ／ＶＪ占／［叫／［ｋＣＮＲＧｆｔ＾ｉＴ））ＰｘＬｌＰｌＷ；Ｉｆ＂图３．６过氧化物酶体生物合成障碍１ＡＰＮ网络（３）化ｒｏｘｉｓｏｍｅｂｉｏｅｎｅｓｉｓｄｉｓｏｒｄｅｒｌＡ（过氧化物酶体生物合成障碍ｇｌＡ）为了证明我们的算法不仅能预测单致病基因，也能很有效的预测复杂致病基因，并且能很好的预测度比较小的致病基因节点，我们深入研巧了复杂疾病Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｂｉｄｉｄｅｉｏｅｎｅｓｓｓｏｒｒ１Ａ（过氧化物酶体生物合成障碍１Ａ）的致病基因ｇ。复杂疾病往往是由多种尚未发现的致病因素引起的，并且大多数复杂疾病和多种致病基因有关。过氧化物酶体生物合成障碍１Ａ（ＰＢＤ１Ａ表型编号ＭＩＭ：２Ｈ１００），，从表格里面可＾＾看出，疾病？８〇１八有八个己知致病基因，口６父１０、口６父１３、口６乂１４、口６乂２６、口巨乂５、ＰＥＸ１９、ＰＥＸ３和Ｐ防１，这八个己知致病基因分别位于染色体的Ｉ３６．３２、２ｌ６．１、ｐｐｌ３６２２、２２ｌｌ．；２１、１２ｌ３３１、ｌ２３２、６２４２７２１２。３．６ｐ．ｑｐ．ｑ．ｑ．和９．位置从图中可１＾看出，ＰＥＸｌ编码的蛋白质的度仅为２，为了预测基因ＰＥＸｌ，我们把基因ＰＥＸ，ｌ移除用疾病ＰＢＤ１Ａ剩下的７种致病基因和与疾病ＰＢＤ１Ａ表型相似的疾病的致病基因来ＰＥＸ一１ＮＤＲＣ成ＰＥＸ１预测基因。算法功的预测到了基因，预测排名为第，说明ｔＷ我们的算法可Ｗ很好的预测度比较小的致病基因。另外，相关研巧表明，同种疾一病的多个致病基因可能形成《个子网，与相同表现型相关的致病基因可能位于同一研究理论个生物模块，我们分析了疾病ＰＢＤ１Ａ基因的模块特征，分析。根据这结果表明疾病ＰＢＤ１Ａ的８个基因有明显的模块特征，我们用模块划分算法２２ 硕击学位论文ＭＡ＇ＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳｓｔｑ－－ＥＣ８ＦＡＧ把这个致病基因划分成了２个不同的模块，基因ＦＡＧＥＣＰＥＸｌ和ＰＥＸ２６一０、９属于第个模块，基因ＰＥＸ１、ＰＥＸ１３ＰＥＸ１４、ＰＥＸ５、ＰＥＸ１和ＰＥＸ３属于另一３６。外个模块．，更直观的结果见图所示３．４本章小结鉴于目前大多数致病基因预测算法不能很好的预测网络中的孤立节点并且预测结果更偏向于网络中度比较大的节点，而对于网络中度比较小的节点来说，效果不是很理想的问题一一致性原则的预测致病，我们提出了种基于热扩散模型和排名ＮＤＲＣ一基因算法。然后对１９３１个疾病的所有己知致病基因进巧留法交叉验证，实验结果表明我们的算法ＮＤ民Ｃ效果好于ＲＷＲ、ＶＡＶＩＥＮ和ＰＲＩＮＣＥ算法。用一ＭｅｃｋＮＤ民Ｃ算法分别预测了种简单疾病ｅｌｓｙｎｄｒｏｍｅ１和两种复杂疾病；ＰｒｏｔｅｉｎＣｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ和Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｂｉｏｇｅｎ货ｉｓｄｉｓｏｒｄｅｒ１Ａ（ＰＢＤ１Ａ）的致病基因，最后分析了ｌＡ基因的模块特征ＰＢＤＩＡ疾病过氧化物酶体生物合成障碍，分析结果表明疾病的８个致病基因有明显的模块時征。巧 ＾住论文＇＇ＭＡＳ＇ｉＫＲＳＴＨＩＳｉＳ第四章基于热扩散巧多源异构数据融合的致病基因预測算法４．１引言。随着复杂网络技术的高速发展，科学家获得了越来越多的相互作用数据然而，由于高通量得到的生物数据还远远不够完善。首先，这些数据存在严重的假阳性和。假阴性问题，因此仅仅使用少量的生物数据还不能很好的预测致病基因其次，蛋白质相互作用数据是在某一条件范围内通过实验获取的，因此研巧人员仅仅识别了一所有蛋白质相互作用中的很小的部分，也就说目前我们使用的蛋白质网络还不是很完善，，也是，。另外蛋白质相互作用网络是动态的不稳定的就是说蛋白质相互一作用网络不仅包含了不同的时间点发生的动态相互作用，也包含了些不稳定的相互作用，研究人员经常使用不同类型的生物数据来提高可用信。为了解决这些问题ｗ一ｔｉ息的整体质量，ＢｉｏＧｒａｈ。例如ｐ等人建立了个包含不同生物医学实体和它们之间关系的异构网络来预测致病基因。Ｐｒｉｏｒｉｔｉｚｅ沪融合ＫＥＧＧ、ＢＩＮＤ、ＨＰＲＤ、ＧＯ功能注释、基因表达和ＰＰＩ网络等数据，根据不同候选基因么间的最短路径的长度对候选基因进行排名。作为蛋白质的结构和功能单元，蛋白质结构域也经常用在蛋ｓｓ白质网络的相关研充中Ｚｈａｎ人ｔｉ。ｇ等利巧贝叶斯回归模型来预测复杂疾病和相关ｗｉｉＰＰ结构域信息。Ｖｆｃｔｏｒ等人融合Ｉ网络、疾病表型相似性网络和蛋白质结构域网络来预测致病基因和与复杂疾病相关的蛋白质结果与模块。因此通过融合不同的生一物数据能进步提高致病基因预测的精度。４．２基于热扩散和多源异构数据融合的致病基因预測算法本章中我们提出了一种基于热扩散和多源异构数据融合的致病基因预测算法８９ｄｌ］ＮＤＨＤ（ＮｅｔｗｏｒｋＤｉ航ｓｉｏｎａｎＨｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓＤａｔａ）。ＮＤＨＤ方法基于ＰｒｏｐｈＮｅｔ模型。ＮＤＨＤ，ＮＤＨＤ算法理论上可Ｗ融合任意数量的数据源信息模型的工作原理Ｐ９与Ｗｕ等人唯出的基于回归模型的致病基因预测方法ＣＩＰＨＥＲ类似。ＣＩＰＨＥＲ首先计算出候选基因和查询疾病的所有己知致病基因么间的接近中私性向量（ＣｌｏｓｅｎｅｓｓＰｒｏｆｉｌｅ），然后计算查询疾病和其他疾病么间的相似性向量（Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ’）ＰＣ‘Ｐｒｏｆｉｌｔｉ）ｌｅ，最后利用皮尔逊相关系数（ｅａｒｓｏｎｓｏｒｒｅａｏｎ来计算接近中ｉＭ生向量和相似性向量么间的关联得分，并根据这个关联得分来预测致病基因ＮＤＨＤ。算法是利用热量在多源异构数据网络（ＰＰＩ网络、蛋白质结构域网络和疾病衷型网路）中的传播来计算候选基因和查询疾病的所有己知致病基因之间的接近中如性向量，见图４．１所示。２４ 驻学位化文Ｍ’ＡＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳＰｈｅｎｏｔｙｐｅｎｅｔｗｏｒｋ査询疾病怖其它疾病么间的巧似ｉ性向置Ｉ衣／｜＼ＩＩＩＩ＼／／、？Ｄｏｍａｉｎｍ化ｒａｃｔ虹ｎ说ｔｗｏｒｋ；Ｉ＾子、？？ｎ＼／Ｕ／ｍ！／！Ｍ＼Ｍ＼＼＼＼ｉＩ／／＼ＩＩ＼／ＩＭ＼１／／０Ｉ＼＼Ｉ／艇細Ｍ維病的巧有己ｇｐ知致病基因之接近中也性向Ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｎｅｔｗｏｒｉｃ图４．１ＮＤＨＤ算法工作原理、ＮＤＨＤ模型的核屯是热量可由多条不同的路径从查询网络传播到目标网络，Ｄ表示查询网络（ＮｅｔｗｏｒｋＡ），Ｄｔ表示目标网络（ＮｅｔｗｏｒｋＧ），Ｄ表示从网络Ｄ到ｑｑ网络Ｄ么间所有网络的集合（ＮｅｔｗｏｒｋＡ、ＮｅｔｗｏｒｋＢ、ＮｅｔｗｏｒｋＣ、ＮｅｔｗｏｒｋＤ、ｔＮｅｔｗｏｒｋｓ、ＮｅｔｗｏｒｋＦ、ＮｅｔｗｏｒｉｃＧ）。假设从网络Ｄ到网络Ｚ）之间有ｍ条不同的路ｆｇ戶＝．．．…Ｎ径，那么我们令，，ｅｔｗｏｒｌｃＡ到网络Ｎｅｔｗｏｒｋ如１，，扔，扔ｎ｝例如图中从网络Ｇ么间３条（ｍ二３）不（，）。有同的路径扔ｐ，ＰＰｉ３ｉ表示从查询网络Ｏｇ到目标网一…．二么间的某二…二络Ｄ条路径，ＥＤ，Ｄ，Ｄ巧１，，Ｐ，巧小满足ＰＰｉｐｕ，ｆｉ柄ｙｊｉｇｆ单单二并且对于任意的ｙｆｃ，有Ｐｙｐ化。例如图４．２中Ｐｉ｛ＮｅｔｗｏｒｋＡ、ＮｅｔｗｏｒｋＢ、Ｎ二ｅｔｗｏｒｉｃＥ、ＮｅｔｗｏｒｋＧ，ＰＮｅｔｗｏｒｋＡ、ＮｅｔｗｏｒｉｃＤ、ＮｅｔｗｏｒｋＦ、ＮｅｔｗｏｒｋＧ，｝２｛｝＝Ｎ口ｅｔｗｏｒｋＡ、ＮｅｔｗｏｒｋＣ、ＮｅｔｗｏｒｋＦ、ＮｅｔｗｏｒｉｃＧ｝。３｛２５ 硕壬学位论文＇Ｓ－？ＭＡＳＴＥＲＴＨＩＳｒＳ＾ＩＮｅｔｗｏｒｋＢｌｊｙＮｅｔｗｏｒｋＧｆＮｅｔｗｏｒｋＡＮｅｔｗｏｒｋｄＶＰ．［）（ＪＮｅｋＦｋｔｗｏｒＮｅｔｗｏｒＣ．｜Ｐ１）图４．２热量的多路径传播ＮＤＨＤ算法的基本步骤如下：（１）热量首先在查询网络和目标网络内部传播（信息分别在ＮｅｔｗｏｒｋＡ和ＮｅｔｗｏｒｋＧ内部传播）。（２）热量分别由不同的路径从查询网络ＮｅｔｗｏｒｋＡ传向目标网络ＮｅｔｗｏｒｋＧ。一在传播的过程中，对于每条路径Ｐ，热量由网络Ｐ传播到其邻居网络，然ｉ４ＰＷ＋ｉ＞＝２１－后热量在网络Ｐ内部传播，ｌ．．．２。热重；，，按照这种规律不断向目柄网络ｉ＋１ｊ（ｙ３ＮｅｔｗｏｒｋＧ传播，直到热量在网络内部传播完为止。’（３）最后我们用ＰｅａｒｓｏｎｓＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ来计算ｐｉ＿和目标网络Ｄｆ的相关系数，ｙリ由此来判断查询网络ＮｅｔｗｏｒｋＡ和目标网络ＮｅｔｗｏｒｋＧ的关联程度。４３图．更加清晰的描述了热量从查询网络到目标网络的传播过程，该图包含Ｈ个不同的生物网络：ＰＮ网络（圆形网络）、蛋白质结构域网络（Ｈ角形网络）和疾病表型网络（矩形网络），。首先进行网络的初始化对要预测的疾病和该疾病的已知致病基因节点进行初始化；然后让热量分别在ＰＰＩ网络和疾病表型网络中进行内。部传播当热量在疾病表型网络内部传播稳定后，会得到预测疾病表型与其它疾病表型之间的巧似性向量，热。当热量在ＰＮ网络内部传播完后量接着从ＰＮ网络传播到蛋白质结构域网络，然后热量在蛋白质结构域网络内部传播，当热量在蛋白质一结构域网络内部传播稳定后，会得到个得分向量，该向量间接表示了候选致病基Ｐ、因与ＰＩ网络其他节点之间的接近中屯性向量，然后利用皮尔逊相关系数来计算这两个向量的相关性，就可Ｗ得到预测疾病和候选致病基因的关联性得分。最后对得分进行排序并预测致病基因。２６ 硕壬学位论文＇－Ｓ．ＭＡＳＴＥＲＴＨＩＳＩＳＶ－＾Ｐ＞ｙ麵內行行，口么ｉｌｉＡａＶＶ／／！ＡＡＡＩ＆网络初始化网络内部热扩散网络之间热扩散计算节点相关性图４．３热量在不同网络上的传播４．２．１网络内部热扩散ＰｒｏｐｈＮｅｔ模型用基于重启的随机游走算法（ＲＷＲ）来进行当前网络内部的信息一传播，信息从源节点开始传播，经过系列的随机游走过程会得到源节点跟当前网络其它节点的相关性得分向量。其算法的核也公式如下：Ｘ＝ａ－Ａ－ｌ－Ｘ＋ａｘ４．１ｉ＋ｉｉ（）〇（）其中ａ为节点在游走过程中发生随机挑转的概率，为当前网络的邻接矩阵，Ｘ。，ＲＷＲ表示先验知识。在第Ｈ章的分析中我们得出在预测基因的过程中，算法能＿’很好的预测度比较大的候选基因节点，对于度比较小的节点，效果往往不是很理想。而ＮＤＲＣ算法不仅能很好的预测度比较大的致病基因节点，对度较小的致病基因节点来说，预测效果也不错。因此我们采用ＮＤＲＣ算法来模拟热量在网络内部的传播。ＲＵＲ＜■ＡｗＤＲＣ（）ｗｄｒｃ把）的Ｐ＂、＿ｆ？－＊ｍｎｆｃｄＷＬ．句ａｎｒ〇ｎ＂ｒｃｅ如ｗＯｔｈｅｒｗｉｓｅ）ＯＲｗＤｆｌＣ（ｕ），ＲｋｗＯ）分别为每个候选基因分别用ＮＤＲＣ和ＲＷ算法计算的在网络内部热扩散稳定后的得分向量。＾＾。＾。。。。。＾。。？〇）为候选基因１；的最终得分向量。４．２．２网络之间热扩散当热量在网络内部传播完后，热量开始由多条路径从当前网络传播到其邻居网络，我们假设某个节点Ｕ接收的热量小〇）等于其邻居网络中所有邻居节点传递的热量之和，如公式４．３所示；ｅｉｕｅｎｇｉｙ）■ｕｉｊｉｉｗｖ４．３＾Ｚｊ（）＾）（）０其中Ｕ表示节点Ｕ的邻居网络的邻居节点，ｌ｜；（Ｕ）表示节点Ｕ当前的热量，Ｗ（ｌ／，Ｐ）表示节点Ｕ和Ｕ之间的权重，ｎｅｉ巧的表示节点Ｕ邻居网络中所有邻居节点的集合。２７ 硕击学位论文ＭＡＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳ４．２．３相关性计》ＰＰ一当热量在Ｉ网络Ｗ及其邻居网络（蛋白质结构域网络）传播完后，会得到个向量，该向量间接表示了候选基因与ＰＰＩ网络其他节点之间的接近中也性向量，同理，，当热量在疾病表型网络内部传播完后会得到预测疾病和疾病表型网络中其他节点之间的相似性向量，我们可Ｗ用皮尔逊相关系、数来计算送两个向量的相关性，就可Ｗ得到候选基因和预测疾病的关联性得分，如公式：Ｓ＝ＣＯＴＴ巧ｆ４．４）（）其中￥表示候选基因与ＰＰＩ网络其他节点么间的接近中也性向量，ｆ表示预测疾病和疾病表型网络中其他节点之间的相似性向量，Ｓ表示两个向量的关联性得分，最后我们对所有候选基因的关联得分进斤排序，排名小的候选基因被预测为真正致病基因的概率更大。４．３实验及结果分析４．３．１实验巧据集ｗＨｔ我们从ＰＲＤ坤获取到ＰＰＩ网络，ＰＰＩ网络包括８９１９个蛋白质和３２３３１个相互作用。从ＯＭＩＭ数据库中获取了５０８０个疾病表型数据，疾病表型之间的相似性数据由ｖａｎＤｒｉｅｌ等通过文本挖掘技术计算得到。我们也从ＯＭＩＭ数据库中获取了－１３％个疾病表型基因相互作用数据。ＰＵ９２ＤＯＭ［实验用到的蛋白质结构域数据从数据库ＩＮＥ和ＩｎｔｅｒＤｏｍ媒取，蛋白ｗｆｉ质结构域数据包括５４９０个蛋白质结构域和４８７７８个相互作用。我们从ｐＦａｍ数据ｔＷ库获取到了蛋白质结构域与基因之间的相互作用数据，从昨ａｍ和ＵｎｉＰｒｏｔ数据库获取到了蛮白质结构域与疾病表型么间的相互作用数据。４．３．２篇法评价－－ＬＯＯＣＶ（－Ｉｅａｖｅｏｎｅｏｕｔｃｒｏｓｓｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）测试我们用来验证我们方法的有效性，一在每轮测试中，我们把疾病巧的某个己知致病基因Ｖ看成目标基因并移除，把疾。病０。的剩下己知致病基因和其他与疾病如相关的基因当作种子集同时，目标基ＰＰ—因和Ｉ网络中其它所有基因组成了候选基因集合Ｃ（共８９８９个基因）ｄ。在预测致病基因时，预测的结果可能会出现假阳性和假阴性问题，因此可用ＲＯＣ曲线来验证算法的有效性。ＴＰＲ（真阳性率）为所有阳性致病基因中包含的真正的阳性致病基因的比例，ＦＰＲ（假阳性率）为所有阴性致病基因中包含的阳性致病基因的比例，即：ＴＰＴＰＲ＝４巧下（巧 巧壬学位论文ＭＡＳＴＥＲＳＴＭＥＳＩＳＦＰＦＰＲ＝－＾（４句Ｎ其中ＴＰ表示真阳性致病基因的个数，Ｐ表示己知阳性致病基因的个数，ＦＰ表示假阳性致病基因的个数，Ｎ表示己知阴性致病基因的个数。在预测致病基因时，一，。ＮＤＨＤ给定阔值，表示预测基因的排名在阐值么前时认为预测的结果是准确的算法与ＰｒｏｐｈＮｅｔ算法的民ＯＣ曲线比较如图４．４所示，从图４．４可看出，在校验已－－知致病基因ｅｎｅＤｉｓｅａｓｅＬ００）和预测新ＧｅｎｅＤｉｓｅａｓｅｎｅｗ（Ｇ的致病基因（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ）方面，ＮＤＨＤ算法的准确率均略高于ＰｒｏｐｈＮｅｔ算法。—－……．—－＂？一＾－ｒ＞＞＾＾一１ｒ；ＩＩ■，１，｜ｒ！］一一一－＿一一°—Ｙ。＇６賣－－１０．５／Ｉ／－０．４（０－－．３－＊－ｒ＊０２＿？＿Ｇｅｎｅ－ＤｓｅａｓｅＬＮＤＨＤ？ｉＯＯ［］｜－－－－Ｇｅｎｅ－ＤｉｓｅａｓｅＬＯＯＰｒｏｐｈＮｅｔ【］■ｅｎｅ－ＤＧｉｓｅａｓｅｎｅｗａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓＮＤＨＤ—０１＿【］Ｇｅｎｅ￣ＤｉｓｅａｓｅｎｅｗａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓＰｒｏｈＮｅｔ【］ｐ—００１０２０３０．４０．５０．６０．７０．８６．９１－１Ｓｅｃｉｆｉｔｐｙ图４．４ＮＤＨＤ算法与ＰｒｏｐｈＮｅｔ算法的ＲＯＣ曲线比较我们也从Ｗ下两个方面与算法ＰｒｏｐｈＮｅｔ比较。－（１）验证己知致病基因（ＧｅｎｅＤｉｓｅａｓｅＬＯＯ）４－防ｓｅａｓｅＬＯＯ）表．１验证己知致病基因（Ｇｅｎｅ￣￣￣＾Ｔｏｐ１％Ｔｏｐ５％Ｔｏｐ１０％Ｔｏｐ５０％Ｔｏｐ１００％ＩＮＤＨＤ＾＾ＰｒｏｈＮｅｔ＾＾８５０ｐ１１２６为了验证我们算法的有效性，我们首先预测了个疾病的已知致病基因。ＬＯＯＣＶ一１１％，在实验中，我们根据测试对个疾病的己知致病基因进行预测在每一轮预测中，每个疾病的已知致病基因被看成要预测的目标基因。从表４．１可Ｗ看ＮＤＨＤＰＮｔ出，在验证己知致病基因方面，我们的方法（）与ｒｏｈｅ相比更优越ｐ。２９ 硕击学位论文ＭＡ＇ＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳ６４一ＮＤＨＤ成功地从１１２６个疾病中预测到了１个（１４．５６％）排名第（Ｔｏｐｉ％）的已知致病基因，５％个（４７．６０％）排名前五（Ｔｏｐ５％）的已知致病基因，６７１个（５９．５９％）排名前十（ＴｏｐｌＯ％）的己知致病基因．１，。从表４中可Ｗ看出在验证已知致病基因方面，我们的算法ＮＤＨＤ效果明显好于ＰｒｏｐｈＮｅｔ算法。２－ａｓｅ（）预测新致病基因（ＧｅｎｅＤｉｓｅｎｅｗａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ）４２ｅｎｅ－Ｄｉ新致病基因（Ｇｓｅａｓｅｎｅｗａｔｉｏｎ表．预测ａｓｓｏｃｉｓ）￣￣￣￣￣￣Ｔｏｐ１％Ｔｏ５％Ｔｏｐ１０％Ｔｏｐ５０％Ｔｏ１００％ｐｐ￣ＮＤＨＤ３０％ｎｓＰｒｏｐｈＮｅｔ２３７９巧１７７为了证明我们的算法不仅能验证己知致病基因，还能有效的预测新的致病基因，我们预测了３８７个在数据库中与疾病无关的致病基因。预测结果见表４．２所示，从表４．２中可Ｗ看出，我们的算法ＮＤＨＤ在预测新的致病基因方面，效果略优于ＰｒｏｐｈＮｅｔ算法。４．３．３实例分祝一为了更进步地证明我们算法的有效性，我们选择了２种疾病ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ和ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ作为案例研巧。４＊表．３肺癌、孔腺癌致病基因预测（星号表示已知致病基因）ＬｕｎｇＣａｎ说ｒＭＩＭ；２１１９８０（）ＧｅｎｅＲａｎｋ．ＧｅｎｅＲａｎｋＧｅｎｅＲａｎｋ￣＇￣￣＊＊＊ＥＧＦＲｉＢＲＡＦ２ＴＰ５３１ＯＩＰ５５ＥＲＢＢ２３８ＣＡＳＰ８３８４￣￣ＲＡＳＳＦｌＰＡＲＫ２ｍＭＡＰ３Ｋ８１〇１６ＩＲＦｌ１５０１ＰＰＰ２Ｒ１ＢＢｒｅａｓｔＣａｏｃｅｒＭＥＭ：１１４４８０（）ＧｅｎｅＲａｎｋＧｅｎｅＲａｎｋＧｅｎｅＲａｎｋ＊＊＊ＲＡＤ５１ｉＢＲＣＡ２２ＢＲＣＡｌ３＊＊ＮＢＮ４ＰＩＫ３ＣＡ５ＲＡＤ５４Ｌ６￣￣ＲＡＤＳ１ＡＰＩ７ＭＳＨ２８ＦＡＮＣＤ２９１＾１ｉＯＴＰ５３ｎＡＴＭ１５ＥＬＡＣ２１７ＣＨＥＫ２帝ＢＲＩＰｌｌ６ＢＡＲＤｌ＾ＥＳＲＩ１１６ＡＫＴｌ１５８ＸＲＣＣ３２５＼？２＾ＣＡＳＰ８＾ＴＳＧｌＯｌｍＣＤＨｌＫＲＡＳＩＨＯＨＭＭＲ＾ＰＰＭＩＤ３＾ＮＱ０２４４＾３０ 巧＋学位论文ＭＡＳＴ－ｌＲＳＴＨｌｉＳｌＳＲＪＢＩＣＣＩ４７８４Ｉ（１）Ｌｕｎｇａｎｃｅｒ（肺癌）Ｃ肺癌指的是邮部组织内细胞生长失去控制导致ＤＮＡ基因的损伤而造成的癌症。一肺癌是世界上常见的恶性肿瘤么，肺癌的病因至今尚不完全明确，相关研究表明，肺癌与大量吸烟有很大的关系。在本实验的ＰＰＩ网络中，与肺癌相关的致病菌基因有１１个：ＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＴＰ５３、０ＩＰ５、ＥＲＢＢ２、ＣＡＳＰ８、艮ＡＳＳＦ１、ＰＡＲＫ２、ＭＡＰ３Ｋ８、ＩＲＦ１和ＰＰＰ２Ｒ１Ｂ。从表４．３中可＾＾１看出，我们成功的预测到了肺癌的３个己知致病基因ＥＧＦＲ（１化）、ＢＲＡＦ（２化）和ＴＰＷ（３比）。基因ＥＧＦＲ的突变与肺癌的发生有很密切的关系。肿瘤细胞的增殖、细胞调亡的抑制与ＥＧＦＲ蛋白质功能的缺失有Ｐ５１一关。ＥＧＦ民基因检测可能对判断肺癌的程度，扩散性等有定的帮助。作为信号ａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ转导通路ｒ，ＢＲＡＦ基因与肿瘤细胞的增值中的重要組成成员、分化和调亡有关，ＢＲＡＦ。在正常情况下蛋白质只在传递信号的时候保持活性状态，但是一直保持活性的状态当发生ＢＲＡＦ突变时，ＢＲＡＦ则，从而可能会导致肺癌的发９６一生［１。相关研究表明结直肠癌也与基因ＢＲＡＦ的突变有关。ＴＰ５３基因是个很常见的肿瘤抑制基因，５０％Ｗ上的恶性肿瘤与基因ＴＰ５３的突变有关，肺癌和乳腺癌均与基因ＴＰ５３有关。预测排名第５的基因０１Ｐ５是ＮＤＨＤ算法预测的与肺癌相关新的致病基因。相关研究人员对使用３％个存档的非小细胞肺癌标本进行免疫组织化染色，实验结果表明ＯＩＰ５表达与肺癌患者的预后较差有很大的关系与肺癌■相关的其他致病基因及其对应预测排名见表４．３。（２）ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ（乳腺癌）乳腺癌是危害女性健康的最常见恶性脚瘤。全世界乳腺癌的发病率从上世纪末开始一直呈现不断上升的趋势，预防与治疗乳腺癌己经成为当今社会的重大公共问题，，但是乳腺癌的致病机理还不是很清楚因此对乳腺癌的致病基因进行研究就显得非常重要。与乳腺癌相关的致病基因有２８个，ＲＡＤ５１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＣＡ１、ＮＢＮ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＡＤ５１ＡＰ１、ＭＳＨ２、ＦＡＮＣＤ２、民Ｂ１、ＴＰ５３、ＡＴＭ、ＥＬＡＣ２、ＣＨ巨Ｋ２、ＢＲ、、、ＩＰ１ＢＡＲＤ１ＥＳＲ１、ＡＫＴ１、ＸＲＣＣ３ＰＨＢ、ＣＡＳＰ８、ＴＳＧ１０１、ＣＤＨ１、ＫＲＡＳ、ＨＭＭＲ、ＰＰＭ１Ｄ、ＮＱ０２民Ｂ１ＣＣ１。ＲＡＤ５、和其中基因１、Ｂ艮ＣＡ２ＢＲＣＡ１、ＮＢＮ和ＰＩＫ３ＣＡ是乳腺癌的已知致病基因，其它的２３个基因是ＮＤＨＤ算法预测的４．３新的乳腺癌致病基因，。从表可Ｗ看出预测排名前ｎ的基因都是与乳腺癌相关的致病基因。ＢＲＣＡ２基因（２化）是乳腺癌的己知致病基因，它是对人类恶性肿瘤。有抑制作用的基因ＢＲＣＡ２在调节细胞生长与分化等过程中有着很重要的作用。例如ＢＲＣＡ２基因的突变会导致细胞出现非控制性的增殖，从而导致恶性肿瘤的发３１ 硕去学位论文＇ＭＡＳＴＦ－．ＲＳＴＨｌＳＩＳｍｔｕｍ＇气吟＂－疆今；；；＇－－？．：ｙＭＭＢ／．Ｍｄ＞？＇■＇．：，＇ａ；＊？Ｍｉ？ｕ？ｍＭ－ｉ？？知ｉｗ啤；ｗｕｔｆ弦？琴ｗ．、ｗ，，？‘ｗ；？、：＊Ｗ．、＇＊＊兵＊＊ＭＭＶ＇Ｍ．护；＼ｗ補．、＊？？；；＾？＊？？？、马‘：堯…二：，＾＾＾￣．＂：＇－＾￣？Ｔ左租？心１哉端叩，．雜？婦麵．、＊＊．酬－，‘－，Ｗ＇；、？魏Ｗ、／‘，狐．＾詢Ｗ峡神為分否峡＇？＂＇＂－户ＷＷ謎Ｗ？化、＇Ｕｗ＂．／Ｊ、品；＞糾＿？二＾ＳｊＴ心７Ｗ护六ｗ．’＂Ｗ‘＇：—Ｃ．？－Ｗ．＇，．．＇．，》＾＊＊．’、‘＇如？满：Ｗ㈱＊－＾；＞孩＇…賺、—…＾…．￣‘／￣＇…ｒ＊－＇＊職￣…？＇＇ｖ，ｉ…＇＇—＼Ｖｗ、／，…－－＇＇？－－＂＾．Ｗ…一—巧？公Ｃ女；…苗…＾折…，、？．供Ｗ麵。－＾靡？皆■，ｗ，■，心Ｊ巳批…Ｍ＇…、…Ｗｍ心＾。／ｈ心加：州如＇＇￣？－？心．械．．？》？！：—＊？＇細＞＾换＊？．？雌化《？＾．巧幽Ｗ一？＊一＊麵？？ｍ图４．５乳腺癌ＰＰＩ网络９８一９９］【］［ＢＲＣＡ生。排名第Ｈ的基因１是世界上第个被发现的家属性乳腺癌抑制基因。ｔｗｗＢＲＣＡ１基因的突变率在乳腺癌高发家族中为４５％。除乳腺癌之外，ＢＲＣＡ１基因１＾’１０２’１０３’１＾’１０５］的突变也与前列腺癌、卵巢癌和膜腺癌有关。基因￡１＾入〔２（９化）是算法ＮＤＨＤ预测的新的乳腺癌致病基因ＥＬＡ巧基因是一。科学家发现的第个导致ＵＷ家族遗传性前列腺癌的易感基因，最近研巧表明乳腺癌也与ＥＬＡＣ２基因的突变１０１＾有关。与乳腺癌相关的其他致病基因及其对应预测排名见表４．３。乳腺癌ＰＮ网络见图４．５，黄色节点表示乳腺癌致病基因节点。４．４本章小结，针对目前高通量数据的不完善并且这些数据存在严重的假阳性和假阴性问题，３２ 硕壬学位论文ＭＡ＇？ＳＴＥＲＳＴＨＥＳｆＳ一ＮＤＨＤ提出了种基于热扩散和多源异构数据融合的致病基因预测算法？ＮＤＨＤ算法趣合蛋白质相互作用网络、疾病表型相似性网络和蛋白质结构域网络来进行致病基因预测。实验结果表明ＮＤＨＤ算法在验证已知致病基因和预测新致病基因方面效果好于ＰｒｏｐｈＮｅｔ算法。３３ 硕壬学位论文ＭＡ＇ＳＴＥＲＳＴＨＥＳｆＳ第五章总结与展望５．１总结一人类健康面临的个基本挑战就是如何有效地识别并预测致病基因，人类基因一组计划成功地绘制了人类基因組精确图谱，不仅让我们更进步了解疾病的发生机理，也加深了我们对致病基因的认识。致病基因预测对我们研制疾病药物和预防疾病的发生有着深刻的意义。针对当前大部分致病疾病预测方法把网络中的孤立节点当成网络噪音，并且预测结果往往更偏向于网络中度比较大的节点，而对于网络中度比较小的节点来说效一一果不是很理想的问题，我们提出了种基于热扩散模型和排名致性原则的预测致病基因算法ＮＤＲＣ。实验结果表明在预测度比较小的节点和孤立节点方面，ＮＤ民Ｃ算法的性能好于另外Ｈ种致病基因预测方法ＲＷＲ、ＶＡＶＩＥＮ和ＰＲＩＮＣＥ。最后，我们分析了一种复杂疾病，发现复杂疾病的致病基因有明显的模块特征。由于高通量得到的生物数据还不够完善，并且这些数据存在严重的假阳性和假一阴性问题，我们提出了种基于热扩散和多源异构数据融合的致病基因预测算法ＮＤＨＤ。ＮＤＨＤ算法融合蛋白质相互作用网络、疾病表型相似性网络和蛋白质结构域网络Ｓ种异构生物数据来进行致病基因预测。实验结果表明ＮＤＨＤ算法在验证己知致病基因和预测新致病基因方面效果好于ＰｒｏｐｈＮｅｔ算法。一５．２进步研究Ｌ作一本文在研巧过程中还有些没有解决的问题，如果送些问题能够找到合理的解决方案可能对致病基因预测性能的优化有很大的帮助。（１处理网络中的孤立节点）ＮＤＲＣ算法虽然成功地预测到了网络中的孤立节点，但是其处理孤立节点的方法过于简单，即假设孤立节点能够相同的概率向网络中其它节点传播信息，我们可レ义用更好的方法来处理网络中的孤立节点。口）融合更多的生物异构信息算法ＮＤＨＤ融合了蛋白质相互作用网络、疾病表型相似性网络和蛋白质结构域网络Ｈ种异构生物数据来预测致病基因。我们将来可Ｗ融合更多的生物数据，比如基因本体、代谢路径等信息。３４ 硕击学位论文Ｍ＇’’？ＡＳｌＥＲｉｎＨＥＳＩＳ参考文献ｍ－Ｋｉｔａｎｏ吐Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌｓｙｓｔｅｂｉｏｌｏ．Ｎａｔｕｒｅ，２００２４２０６９１：２０６２１０．［Ｕｇｙ，（巧ＷｉｌｔｔｈｌｋｉｎｓＭＳ加ｃｈ斑ＪＣＧｏｏｅＡＡｅａｌ．Ｐｒｏｒｅｓｓｗｉｒｏｔｅｏｍｅｒｏｅｃｔｓ：ｗｈ氏，ｙ巧，ｇｐｐｊｙａｌｌｐｒｏｔｅｉｎｓｅｘｐｒｅｓｓｅｄｂｙ注ｇｅｎｏｍｅｓｈｏｕｌｄｂｅｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄａｎｄｈｏｗｆｃ）ｄｏｉｔ．ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌＧｅｎｅＥｎＲｅｖ１９－ｔｇ１９９６１３：５０．，，Ｈ＇ＧｒａｖｅｓＰＲａｓｔｅａｄＴＡ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｉｓｔｓｕｉｄｅｔ；ｏｒｏｔｅｏｍｉｃｓ．ＭｉｃｒｏｂｉｏｌＭｏｌＰ］ｊｙｇｐＢ－ｉｏｌＲｅｖ２００２６６ｌ：３９６３．，，（）ｔｔＭＸｒｉｏＩｅｔａｌｔｉｆｔｉ－４ＥｉｓｅｎｂｅｒＤＭｓｕｘｘｊｅＥｅｎａｓｅｎｕｎｃｏｎｉｎｔｈｅｏｓｔｅｎｏｍｉｃ．Ｐｒｏ［］ｇ，，，ｐｇｅａｒ８２３－８２６．Ｎａｔｕｒｅ２０００４０５６７８８：，，（）Ａｄｅ打ＨＰａ－ＬｏｒｅｉａｎＭａｒｓＳｌｕＧ．Ｐｒｏｔｅｉｎｒｏｔｅｉ打ｉ打ｔｅｒａｃｔｉｏｎｓａｓｔａｒｅｔｆｏｒａｎｔｉｖｉｒａｌ口］ｇ，ｐ，ｇｃｈｅｍｏｅｒａ－ｔｈ．Ｒｅｖｅｗｓ化Ｍｅｄｉｃａｌｒｏｏ２００２２３９２於．ｐｙｉＶｉｌｇｙ，，１（４）。［巧ＷａｎｇＪ．Ｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｂｙｃｅｌｌｓｕｒｆａｃｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｃｅｐｔｏｒｓｖｅｒｓｕｓ－ｖｉｍｓｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．ＴｒｅｎｄｓｉｎＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，２００２２７：１２２１％．，巧）ＸｕＪＬ－ｉＹｔｌＡｎａｄａｌｉｔｌｌｔｉ７ＳｕｎＪｅａ．ｌｓｉｓａｎｃａｉｏ打ｏｆａｒｅｓｃａｅｒｏｔｅｉｎｒｏｅｎ，［］，，ｙｐｐｇｐｐ－ｔｔｏｎｓＣｅｓｅＳｃｉｅ打ｃｅＢｕｌｌｅｔｉｎ２００５５（１９：２０５５２０６０ｉｎｅｒａｃｉ．ｈｉｎ．，，＾）Ｇａｕｈ－ＬｅｒａｉｎｃＵｃＪｔｉ巧ＪＭＰｒｏｔｅｉｎｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｍａｓＡｌｔｇＷｏ－：ｅａｄｏｗａｒｄｓ［巧巧ｊ，ｐｐ－ｃｅｌｌｕｌａｒｆｉｉｎｃｔｉｏｎｓ．ＴｒｅｎｄｓＧｅｎｅｔｓ２００１，１７６：３４６３５２．（）９ＦｅｄｓＳＳｏ打Ｏｏ－．Ａｎｏｖｅｌｅｎｅｔｉｃｓｓｔｅｍ化ｄｅｔｅｃｔｒｔｅｉｎｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．ｉｌ［］，ｇｇｙｐｐＮｔ－ａｕｒｅ１９８９３４０６２３０：２４５２％．，，（）ｔ－１０ＵｅｔｚＰＧｉｏｔＬ／ＧａｇｎｅＧｅａｌ．Ａｃｏｍｒｅｈｅｎｓｉｖｅａｎａｌｓｉｓｏｆｒｏｔｅｉｎｒｏｔｅｍ［］，，ｙ，ｐｙｐｐ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｉｎＳａｃｃｈａｒｏｍｃｅｓ说ｒＣｖｉｓｉａｅ．Ｎａｔｕｒｅ２０００４０３７７０：６２３６２７．ｙ，，巧）［１１］ＲｉｇａｕｔＧ，ＳｈｅｖｃｈｅｎｋｏＡ，ＲｕｔｚＢ，ｅｔａｈＡｇｅｎｅｒｉｃｐｒｏｔｅｉｎｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｆｏｒｒｏｔｅｉｎｃｏｍｌｅｘｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｒｏｔｅｏｍｅｅｘｌｏｒａｔｉｏｎ．ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏ，ｐｐｐｐｇｙ－１９９９１７１０：１０３０１０３２．，（）２ＧａｖｈｉＡＣＫｒａｕｓｅＲＧｒａｎｄｉ巧巧ａｌ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｏｒａｎｉｚａｔｉｏ打ｏｆ化ｅｙｅａｓｔｐｒｏｔｅｏｍｅ］，ｊｇｔ－ｂｙｓｓｔｅｍａｔｉｃａｎａｌｓｉｓｏｆｒｏｅｉｎｃｏｍｌｅｘｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ２００２４１５８６８：１４１１４７．ｙｙ，ｐｐ，巧）１ＧａｖｉｎＡＣＡｌｏＰＧｒａｎｄｉＰｅｔａｌ．Ｐｒｏｔｅｏｍｅｓｕｒｖｅｒｅｖｅａｌｓｍｏｄｕｌａｒｉｔｏｆｔｈｅｅａ巧［引，ｙ，，ｙｙｙｃｅ－ｍａｃｈｉｎｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ４４０７０８４：６３１６３６．ｌｌｙ，２００６，（）ｔｌＳｉｉｄｔｉｆｉｉ１４ＨｏＹＧｍｈｌｅｒＡＨｅｉ化ｕｔＡｅａ．ｓｔｅｍａｔｃｅｎｆｉｃａｔｉｏｎｏｒｏｔｅｎｃｏｍｌｅｘｅｓｎ，［］，，ｙｐｐ‘ｍａｓｓ－ｓａｃｃｈａｒｏｍｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｉａｅｂｙｓｅｃｔｒｏｍｅｔｒ．Ｎａｔｕｒｅ２００２，４１５６８６８：１８０１８３．ｙｐｙ，（）１５ＺｈｕＨＢｉｌｉｎＭ，ａｎｈａｍＲ，ｅｔａｌ．Ｇｌｏｂａｌａｎａｌｓｉｓｏｆｒｏｔｅｉｎａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｕｓｉｎ［］，ｇＢｇｙｐｇｍｅ－ｒｏｔｅｏｃｈｉｐｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ２００１２９３５５３７：２１０１２１０５．ｐ，，（）ｌｉｉｍｅｎｔａ１６ＴｏｎＡＨＤｒｅｅｓＢＮａｒｄｅｌＧｅｔａｌ．Ａｃｏｍｂｉｎｅｄｅｘｅｒｌａｎｄｃｏｍｕｔａｔｉｏｎａｌ［ｇ，，］，ｐｐｓｔｒａｔｅｇｙ化ｄｅｆｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｎｅｔｗｏｒｋｓｆｏｒｐｅｔｉｄｅｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｍｏｄｕｌｅｓ．３５ 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硕去学位论文ＭＡ＇ＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳ－ｐｈｅｎｏｍｅ．ＥｕｒＪＨｕｍＧｅｎｅｔ．２００６Ｐ．５３５４２．，Ｐ－ｉＤｌｔｉ；３ＫｗａｎｇＵＧｏｈＭｉｃｈａｅｌＥ．ＣｕｓｃｋａｖｉｄＶａｌｅｅａｌ．Ｔｈｅｈｕｍａｎｄｓｅａｓｅｎｅｔｗｏｒｋ．口］，＾，ＰＮＡ义—２００７１０４：８６８５８６９０．ＰｕｂＭｅｄ：１７５０２６０１；［］［５４］ＡｄｉｅＥＡ，ＡｄａｍｓＦｔ民５ＥｖａｎｓＫＬ，巧ａｌ．ＳｐｅｅｄｉｎｇｄｉｓｅａｓｅｇｅｎｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｂｙｉｔｔＪＢＭｔｉ２００６ｓｅｕｅｎｃｅｂａｓｅｄｃａｎｄｄａｅｒｉｏｒｉｚａｉｏｎ．Ｃｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｃｓ５１：５５．ｑｐ［］，，（）口引ＳｃｈｌｉｃｋｅｒＡ，ＬｅｎｇａｕｅＴ，ＡｌｂｒｅｃｈｔＭ．Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇｄｉ化犯０ｇｅｎｅｐｒｉｏｒｉｚａｔｉｏｎｕｓｉｎｇｔｈｅｓｅｍａｎｔｉｃｓｉｍＵａｒｉｔｙｏｆＧｅｎｅＯｎｔｏｌｏｇｙｔｅｒｍｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２０１０，２６－１５６１７．：ｉ巧６（巧口巧ＡｅｒｔｓＳ，ＬａｍｂｒｅｃｈｔｓＤ，ＭａｉｔｙＳ，ｅｔａｋＧｅｎｅｐｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｇｅｎｏｍｉｃｄａｔａ－ｆｕｓｉｏｎ．ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ２００６Ｍａ２４５：５３７４４．，，ｙ；（）＂７ＪｅｓｓｅＧｉｌｉｓＰａｕｌＰａｖｌｉｄｉｓｈｅｔｌｔｌ．Ｔｉｍａｃｏｆｍｕｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｅｎｅｓｏｎｕ化ｂ口］，ｐｇｇｙ＂ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎａｌｓｉｓＰＬＯｎｅ２０１１Ｆｅｂ１８６２ｌ７２５８．．ｏＳ：ｅｙ，，（）５ＫｏｈｅｒａｕｅｒＨｏｒｎＤ．ａｌｋｉｎ化ｅｉｎｔｅｒａｃｔｏｍｅｏｒｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎｏｌＳ，目ＳＷｆｆｃａｎｄｉｄａｔｅ［巧，ｇｐ－ｄｉｓｅａｓｅｅｎｅｓ．ＡｍＪＨｕｍＧｅｎｅｔ２００８８２４：９４９５８．ｇ，，（）ＷｕＭ－Ｘｕｅｂｉｎ民ｕｉＪｉａ打换ｉｃｈａｅｌＱＺｈａｎｇｅｔ化Ｎｅｔｗｏｒｋｂａｓｅｄｌｏｂａｌｉｎｆｅｒｅｎｃｅｏｆ口种ｇ，，ｇｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅｅｎｅｓ．ＭｏｌＳｓｔＢｉｏｌ．２００８４：１８９．ｇｙ；０ＯｒｏｎＶａｉｍｎＯｄｅｄＭａｇｇｅｒＥｔａｎ民ｕｉｎｅｔａｈＡｓｓｏｃｉａｔｉｎｇＧｅｎｅｓａｎｄＰｒｏｔｅｉｎ巧］，ｙ，，ｐｐＣｏｍｌｅｘｅｓｗｉｔｈＤｉｓｅａｓｅｖｉ过ＮｅｔｗｏｒｋＰｒｏａａｔｉｏｎ．ＰＬＯＳＣｏｍｕｔａｔｉｏ打ａｌＢｉｏｏ．ｐｐｇｐｌｇｙ２０－１０６ｌｌ：９．，（）［６＂Ｃｈｅｎ乂ＷａｎｇＷ，Ｚｈｏｕ义ｅｔａｌ．ＩｎｓＵｉｃｏｇｅｎｅｐｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎｂｙｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｄａｔａｓｏｕｒｃｅｓＪ．化ＯＳｏｎｅ，２０１１，６（６）：ｅ２１１３７．［］［６巧ＡｄｉｅＥＡ，ＡｄａｍｓＲＲ＾ＥｖａｎｓＫＬ，ｅｔａｌ．Ｓｕｓｐｅｃｔｓ：ｅｎａｂｌｉｎｇｆａｓｔａｎｄｅｆｅｃｔｉｖｅ－ｏｒｉｔｚａｔｏｎｏｆｏｓｉｔｉｏｎａｌｃａｎｄｉｄａｔｅｓ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍ她ｃｓ２００６２２６：７７３７７４．ｐｒｉｉｉｐ，，（）［６３］Ａ．Ｍ．Ｌ．Ｌｉｅｋｅｎｓ，Ｊ．ＤｅＫｎｉｊｆＪ，Ｗ．Ｄａｅｌｅｍａｎｓ，ｅｔａｌ．ＢｉｏＧｒａｐｈ：ＵｎｓｕｐｅｒｖｉｓｅｄＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＫｎｏｗｌｅｄｇｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙｖｉａＡｕｔｏｍａｔｅｄＨｙｐｏｔｈｅｓｉｓＧｅｎｅｒａｔｉｏｎ．ＧｅｎｏｍｅＢｉｏｌｏｇｙ１２：民５７，２０１１．［６４］Ｄｏｍｉｎ化Ｓｅｅｌｏｗ，ＪａｎａＭａｒｉｅＳｃｈｗａｒｚ，ａｎｄＭａｒｋｕｓＳｃｈｕｅｌｋｅ．—ＤＧｅｎｅＤｉｓｔｉｌｌｅｒｉｓｔｉｌｌｉｎｇＣａｎｄｉｄａｔｅＧｅｎｅｓｆｒｏｍＬｉｎｋａｇｅＩｎｔｅｒｖａｌｓ，ＰＬｏＳＯＮＥ．２００８３ｎ３８７４．：ｅ；（）６５ＳａｒａＢａｏｕｚＪａｓｏｎＹＬｉｕＲｉｃｈａｒｄＡＧｅｏｒｅｅｔａｌ．ＧｅｎｔｒｅｉｄＶ２．０：ａｗｅｂｓｅｒｖｅｒｆｏｒｌｌ，，［］，ｇｐｃａｎｄｉｄａｔｅｄｉｓｅａｓｅｅｎｅｒｅｄｉｃｔｉｏｎ．ＢＭＣＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ２０１３１４：２４９ｇｐ，ａｒｃ－６Ａ．ｖａｎＤｒｉｅｌＪｏｍＢｒｕｅｍａｎＧｅｒｔＶｒｉｅｎｄｅｔａｌ．Ａｔｅｘｔｍｉｎｉｎａｎａｌｓｉｓｏｆ化ｅ［巧Ｍ，ｇｇ，，ｇｙ－ｈｕｍａｎｅｎｏｍｅｌｉ．ＥｕｒｏｅａｎＪｏｕｒｎａｏｆＨｕｍａｎＧｅｎｅｔｃｓ１４５３５５４２．２００６ＰＭＩＤ：ｐ，忡，，６４９１３４４５．－６７ＣｈｅｎＤＫｎｏｘＣＹｏｕｎＮｅｔａｌ？化ｌＳｅａｒｃｈ：ａｗｅｂｂａｓｅｄｔｅｘｔｍｉｎｉｎｓｔｅｍｆｏｒｇ，，ｇ，ｙｇ巧［］＊ｗｅｅ化ａｓｅｓｅｘｔｒａｃｔｌｉｏｎｓｉｓｅｅｎｅｓｍｕｔａｉｏａｎｄｉｎｉｅａｔｈｂｔｎｈｕｍａｎｄｉｔｎｓｄｒｕｓｇｐ，，ｇ，ｇ３８ 硕壬学位絶文、？ＭＡＳＴＥ民ＳＴＨＥＳＫＷ－ｉｔｓＮＡｃｉｓＲｅｓ２００８Ｊｕｌ３６ｉｍｅｔａｂｏｌｅ．ｕｃｌｅｉｃｄ．ｌｅｂＳｅｒｖｅｒｓｓｕｅ：Ｗ３９９４０５．ｄｏｉ：；（）１０Ｊ０９３／ｎａｒ／ｇｋｎ２９６．Ｅｐｕｂ２００８Ｍａｙ１６．－Ｔ６ＣｈｅｎＹｒｉａｔｈｉＬＰｕｃｈｉＫＴｄＭｉｎｅｔｔＡＭｉｚｕ．ａｒ她ＩｎｅｒａｅｄＤａｔａＷａｒｅｈｏｕｓｅｆｏｒ，［巧，ｐｇｇ，ｇＣａｎｄｉｄａｔｅＧｅｎｅＰｒｉｏｒｉｔｉｓａｔｉｏｎａｎｄＴａｒｅｔＤｉｓｃｏｖｅｒ．ＰＬｏＳＯＮＥ６２０１１ｇｙ口），，ｅｌ４４ｄｏｉ：？１／ｏｕｍａｌ．ｏｎｅ．００１７８４４．７８．１０３７１ｊｐ［的］ＣｈｅｎＪ，ＳａｒｄｅｓＥＥ，ＡｒｏｎｏｗＢＪ，ｅｔａｌ．ＴｏｐｐＧｅ打ｅＳｕｉｔｅｆｏｒｇｅ打ｅ巧！Ｓｔｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｃａｎｄｉｄａｔｅｇｅｎｅｐｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎ．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ，２００９，ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｐ４２７．〇－－ｖａｎＤａｍＳＣｒａｉｄｅＭａｇａｌＭｅｓ化ＧｅｎｅＦｒｉｅｎｄｓ：ａｈｕｍａｎＲＮＡｓｅｂａｓｅｄｅｎｅ，｜７］ｇｑｇ－ａｎｄｔｒａｎｓｃｒｉｔｃｏｅｘｒｅｓｓｉｏｎｄａｔａｂａｓｅ．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２０１５Ｊａｎ２８４３．ｐｐ；Ｙａ打Ｈａｉｘｕａｎ．Ｄｉｆｉｉｓｉｏ打ｒａｎｋ：江ｐｏｓｓｉｂｌｅｅ打ｉｃｉｌｌｍｆｏｒｗｅｂａｍｍｉｎｇ．ＡＣＭＳＩＧＩＲ５１７。ｇ，ｐ邓２００７．４３一３８．，ＰＰＳｔｕｍｐｆＭＰ，ＴｈｏｍｅＴ，ｄｅＳｉｌｖａ＾ｅｔａｌ．Ｅ巧ｉｍａｔｉｎｇｔｈｅｓｉｚｅｏｆ化ｅｈｕｍａｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．１７。－ＰｒｏｃＮａｔｃａｄｃ２００８１：６，ｌＡＳｉ０５１９９巧６４，，（）７３ＬｕｉｓＡ．ＮｕｎｅｓＡｍａｒａｌ．Ａｔｒｕｅｒｍｅａｓｕｒｅｏｆｏｕｒｉｇｎｏｒａｎｃｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ，Ａｃａｄ，Ｓｃｉ［］，２００８．［７４］ＤａｎｉｅｌａＮｋｓｃｈ，ＪｏａｎａＰＧｏｎｆａｌｖｅｓ，Ｆ化ｉａｎＯｊｅｄＯｊｅｔａｌ．Ｃａｎｄｉｄａｔｅｇｅｎｅｐｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎｂｙ打ｅｔｗｏｒｋａｎａｌｓｉｓｏｆｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｘ巧ｓｓｉｏｎｕｓｉｎｍａｃｈｉｎｅｌｅａｒｎｉｎｙｐｇｇａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．ＢＭＣＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２０１０．ｌｖｅｓｍａｉｌＡｌｉＹｖｅｓＭｏｒｅａｕ７５ＪｏａｎａＰ．Ｇｏｎ９ａｅｘａｎｄｒｅＰ．Ｆｒａｎｃｓｃｏ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｏｅｎｅｏｕｓ：［］，，ｇＤｉｓｅａｓｅＧｅｎｅＰｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎＵｓｉｎｇＨｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓＮｅｔｗｏｒｋｓａｎｄＦｕｌｌＴｏｐｏｌｏｇｙＳｃｏｒｅｓ．ＰＬｏＳＯＮＥ，２０１２，７（１１）：ｅ４９６３４．７６Ｄ．ＡｌｄｏｕｓａｎｄＪ？巧１１．Ｒｅｖｅｒｓ化ｌｅＭａｒｋｏｖＣｈａｉｎｓａｎｄＲａｎｄｏｍＷａｌｋｓｏｎＧｒａｈｓ，［］ｐｍｏｎｏｒａｈｉｎｒｅａｒａｔｉｏｎ．ｇｐｐｐ７７ＥＢＧＲＭｔＤＡＤＡ－ＡｗｌｌｌｅｎＳｅｂｅｋＥｗｉｎｅａｌ．：ＤｅｒｅｅａｒｅＡｏｒｉｔｈｍｓｆｏｒ，［］，，ｇｇｇｔ－ＢＤ－ｉｎｅＰｒｉｏｒｉｔｔｉＢＤａｔＭｉｎ２０１１４１９ＮｅｗｏｒｋａｓｅｄｓｅａｓｅＧｅｉｚａｏｎ．ｉｏａ．．，７ＥｒｔｅｎＳＢｅｂｅｋＧＫｏｕｔＵｒｋＭ．Ｖａｖｉｅｎ：ａｎａｌｏｒｉｔｈｍｆｏｒｒｉｏｒｉｔｉｚｉｎｃａｎｄｉｄａｔｅ［巧，，ｙｇｐｇｄｉｓｅａｓｅｅｎｅｓｂａｓｅｄｏｎｔｏｏｌｏｉｃａｌｓｉｍｉｌａｒｉｔｏｆｒｏｔｅｉｎｓｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｎｅｔｗｏｒｋｓ．Ｊｇｐｇｙｐｕ－ＣｏｍｐｔＢｉｏｌ．２０１１Ｎｏｖ１８ｌｌ：１５６１７４．；（）７９Ｄｅｓ化ｉｎＡＦＦｏｎｔａｉｎｅＭＡｎｄｒｅｓｅｎＢＳ，ｅｔａｌ．Ａｎｏｖｅｌｍｕｔａｔｉｏｎｏｆ１：ｈｅＡＣＡＤＭｅｎｅ［］，，ｇＣ．１４５０Ｇａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗ細化ｅｃｏｍｍｏｎｃ．９８５Ａ＞Ｇｍｕｔａｔｉｏｎｏｎ化ｅｏ化ｅｒＡＣＡＤＭ（）ａｌｌｅｌｅｃａｕｓｅｓｍｉｌｄＭＣＡＤｄｅｆｉｃｉｅｎｃ：ａｃａｓｅｒｅｏｒｔ．ＯｒｈａｎｅｔＪＲａｒｅＤｉｓ．２０１０Ｏｃｔｙｐｐ－－５５１１１１１１７２－５２６：２６．ｄｏｉ：０．８６／７５０．；巧０］ＨｉｇｇｓＤ民，ＶｉｃｋｅｒｓＭＡ，ＷｉｌｋｉｅＡＯ，ｅｔａｌ．Ａｒｅｖｉｅｗｏｆｔｉ［ｉｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｇｅｎｅｔｉｃｓｏｆ化ｅ－－ｈｕｍａｎａｌｐｈａｇｌｏｂｉｎｅｎｅｃｌｕｓｔｅｒ．Ｂｌｏｏｄ７３（５）：１０８１１０４．ＰＭ瓜２６４９１６６．ｇ巧。Ｃｒｏｗｌ巧ＭＡ，ＭｏｌｌａｎＴｌ＾，ＡｂｄｕｌｍａｌｉｋＯＹＡ，ｅｔａｌ．Ａｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｖａｒｉａｎｔａｓｓｏｃｉａｔｅｄ３９ 硕壬学位论文ＭＡ＇ＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳｉｈｎｅｏｎａｔａｌｃｓｉｓ￣ｗｔａｎｏａｎｄａ打ｅｍｉａＮＥｎＭ２０１１２６４１８３７．ｇＪｅｄ．Ｍａ１９：１４３．ｙｌｙ乃（）ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａｌ０１３巧９．－ＡＡｈｄａｂＢＣｌＯｄｔｃｔｉｖｅｔｒｉａｄｌｔｆｔｈｅｌａｒｍａｄ泣Ｍａａｓｓｅｎ．ｉｓｉｎｏｆｍａｆｏｒｍａｉｏｎｓｏｃｅｎｔｒａ巧巧ｊｎｅｒｖｏｕｓｓｓｅｍｅＭｅｃｋｅ－Ｇｒｕｂｅｒｓｎｄｒｏｍｅａｙｔｉｎｔｈｌｙ．ＪＮｅｕｒｏｐｔｈｏｌＥｘｐＮｅｕｒｏ－ｌ．４９６：６１０２０．（）［８３］Ｋｙｔ拉ｌａＭ，ＴａｌｌｉｌａＪ，ＳａｌｏｎｅｎＲ，ｅｔａｌ．ＭＫＳｌ，ｅｎｃｏ出ｎｇａｃｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆ化ｅｆｌａｇｅｌｌａｒａｐｐａｒａｔｕｓｂａｓａｌｂｏｄｙｐｒｏｔｅｏｍｅ，ｉｓｍｕｔａｔｅｄｉｎＭｅｃｋｅｌｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＮａｔＧｅｎｅｔ，２００６，１－３８２：巧７．（）４－ｅｃｋｅＣｈｉｈＰｉｎＣｈｅｎ．ＭｌＳｎｄｒｏｍｅ：ＧｅｎｅｔｉｃｓＰｅｒｉｎａｔａｌＦｉｎｄｉｎｇｓａｎｄＤｉｆｅｒｅｎｔｉａｌ巧］ｇｙ，，＾Ｄｄ１１０１６／Ｓ１０２８４巧９０８６０１００－Ｘｉａｇｎｏｓｉｓ．ｏｉ：０．．（）Ｍ－８５ＮＡＧＯＬＤＥＮＢＥＲＧ．Ｊ．ＭＡＮＣＯＪＯＨＮＳＯＮＰｒｏｔｅｉｎＣｉｅｎｃ３０ＯＣＴ．．．ｄｅｆｉｃ．，ｙ｜；］２００８－ＤＯＩ１０１１１１／ｌ３６５２５１６２００８０１８３８：．．．．．ｘ．ｊＭ＇ｍ８ＬｉｉｎＷａｎＪｉａｎｘｉｎａ打ｄＣｈｅ打Ｊｉａｎｅｒ．ＡＦａｓｔＡｌｏｍｅｒａｔｅＡｌｏｒｉｔｈｆｏｒＭｉｎｉｎ［句，ｇ，ｇｇｇｇｉｔＩｉＮｔｗｏｒｋｓｔｉＦｕｎｃｔｏｎａｌＭｏｄｕｌｅｓｉｎＰｒｏｅｉｎｎｔｅｒａｃｔｏｎｅ，ＩＥＥＥＣｏｍｕｅｒＳｃｅｎｃｅ２００８ｐ，，－－ｌ２７３０：３７．（）８７ＦｒａｎｋｅＬＢａｋｅｌＨＦｏｋｋｅｎｓＬｅｔａｌ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆ过ｆｉｍｃｔｉｏｎａｌｈｕｍａｎｅｎｅ［］，，，ｇｎｅｔｗｏｒｋｗｉｔｈａｎａＨｃａｔｉｏｎｆｏｒｒｉｏｒｉｔｉｚｉｎｓｉｔｉｏｎａｌｃａｎｄｉｄａｔｅｅｎｅｓＪ．Ｔｈｅ＾ｐｐｐｇｐｏｇ［］Ａｍ－ｅｒｉｃａｎＪｏｎｍａｌｏｆＧｅｎｅｔｃｓ２００６７８：１０１１１０２６Ｈｕｍａｎｉ．，，巧）［８Ｚｈ抑ｇＷ，Ｃｈｅ打乂ＳｕｎＦ，ｅｔａｌ．ＤｏｍａｉｎＲＢＦ：ａＢａｅｓｉａｎｒｅｒｅｓｓｉｏｎａｒｏａｃｈ化化ｅ巧ｙｇｐｐｐｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎｏｆｃａｎｄｉｄａｔｅｄｏｍａｉｎｓｆｏｒｃｏｍｐｌｅｘ化ｓｅａｓｅｓ．ＢＭＣＳｙｓｔＢｉｏｌ２０１１，５：５５．Ｙ＇９ｉｃｔｏｒＭａｒｔｉｎｅｚＣａｒｌｏｓＣａｎｏ，ＡｒｍａｎｄｏＢｌａｎｃｏ．ＰｒｏｈＮｅｔ：Ａｅｎｅｒｉｃｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎ巧］，ｐｇｐｍｅｔｈｏｄｔｈｒｏｕｈｒｏａａｔｉｏｎｏｆｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ＢＭＣＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ２０１４１５ｕｌｇｐｐｇ，巧ｐｐ１：Ｓ５．）９０ｈｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｐｒｄ．ｏｒｇ／［］巧＂ＲａｇｈａｖａｃｈａｒｉＢ，ＴａｓｎｅｅｍＡ，ＰｒｚｙｔｙｃｋａＴＭ，ＪｏｔｈｉＲ：ＤＯＭＩＮＥ：ａｄａｔａｂａｓｅｏｆｒｏ－ｔｅｎｏｍａｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｓＲｅｓ２００８３６ｓｕ１：Ｄ６５６Ｄ６６１ｐｉｄｉｄ．，（ｐｐｌ）［９２ＮＳＫＺｈａｎＴａｎＳＨ，ＬｉｎＫ：ＩｎｔｅｒＤｏｍ：ａｄａｔａｂａｓｅｏｆｕｔａｔｉｖｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｎ］ｇ，ｇＺ，ｐｇｐｒｏｔｅｉｎｄｏｍａｉｎｓｆｏｒｖａｌｉｄａｔｉｎｇｐｒｅｄｉｃｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓａｎｄｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．ＮｕｃｌｅｉｃＡｄｄＲｅ２００３－ｓｓ３１：２５１２５４．，＂Ｍ－－９；３ＲＤｉｓｔｒＪＳ油ｕｓｔｅｒＢｏｃｋｌｅｒＢＧｒｉｆｉｔｈｓＪｏｎｅｓＳＨｏｌｃｈＬａｓｓｍａｎｎＴ巧ｎｎｌｉ［］，，乂，，ｙ，ＭｏｘｏｎＳＭａｒｓｈａｌｌＭ，ＫｈａｎｎａＡＤｕｒｂｉｎＲＥｄｄＳＲＳｏｎｎｈａｍｍｅｒＥＬＬＢａｔｅｍａｎ，，，，，ｙＡ：Ｐｆａｍ：ｃｌａｎｓｗｅｂｔｏｏｌｓａｎ过ｓｅｒｖｉｃｅｓ．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ２００６，３４ｓｉ，（叩ｐ－１；Ｄ２４７Ｄ２５１．）［９４］ＪａｉｎＥ，ＢａｉｒｏｃｈＡ，ＤｕｖａｕｄＳ，ＰｈａｎＩ，ＲｅｄａｓｄｉｉＮ，ＳｕｚｅｋＢＥ，ＭａｒｔｉｎＭＪ，ＭｃＧａｒｖ巧ＰＧａｓｔｅｉｅｒＥ：化ｆｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅｆｏｒ化ｅＨ妃ｓｃｉｅｎｃｅｓ：ｄｅｓｉｇｎａｎｄｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｆ１：ｈｅ，ｇＵｎｉＰｒｏｔｗｅｂｓｉｔｅ．ＢＭＣＢｉｏｉｎｆ２００９１化１３６．，４０ 硕女学位據文ＴＥＲ＇ＭＡＳＳＴＨＥＳＩＳ５Ｊ．ＧｕｉｌｌｅｒｍｏＰａｅｚＰａｓｉＡ．ＪａｎｎｅＪｅｆｒｅＣ．Ｌｅｅｅｔａｌ．ＥＧＦ民ＭｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＬｕｎ，巧］，ｙ，ｇＣａｎｃｅｒ：ＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｐｏｎｓｅ化ＧｅｆｉｔｉｎｉｂＴｈｅｒ啤ｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ４Ｊｕｎｅ２００４：－Ｖｏ．４ｎｏ．５６７６．１４１．ｌ３０ｐｐ９７５００９吴衔孙文勇？ＢＲＡＦ基因突变与结直肠癌的研究进展？实用医学杂志２０１１年［巧２７卷５第第期．９７ＫｏｉｎｕｍａＩＡｋｉａｍ泣ＨＦｕｉｔａＭｅｔａｌ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏ打ｏｆａｎＯａｉｎｔｅｒａｃｔｉｎ［］，ｙ，ｊ，ｐｇｐｒｏｔｅｉｎ５ｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｌｕｎｇａｎｄｅｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｅｎｅｓｉｓ．Ｃａｎｃｅｒｓｃｉｅｎｃｅ２０１２ｇ［ｊ］，，－１０３３：５７７５８６．（）巧８］付欣鹤，王振华，李锋，ｅｔａｌ．人类乳腺癌的分子遗传学研究进展．石河子大学学报（自然科学版），Ｖｏｌ．２２Ｎｏ．５，Ｏｃｔ．２〇〇４．ｔ－９９ＨａｌｌＪＭＬｅｅＭＫｅｗｍａｎＢｅａｌ．Ｌｉｎｋａｅｏｆｅａｒｌｏｎｓｅｔｆａｍａｌｂｒｅａｓｔ，Ｎ，ｉｌｉ［］，ｇｙ－ｃａｎｃｅｒｔｅ１７１ｃｅｎｃｅ１９２５０４９１６８４：ｏｃｈｒｏｍｏｓｏｍ２．Ｓｉ９０８８：９．ｑ，，（）［１００］熊呜．乳腺癌易感基因ＢＲＣＡｌ的研究进展．生命科学．Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．１０．［１０１］邓文国，曾瑞萍，蒋讳莖，等．ＢＲＣＡｌ基因在原发性卵巢癌组织中突变的研究．癌－１９９９１８５：５１４５１６５５３．症，，（），－［１０２ＣａｌｌｅｂａｕｔＩＭｏｍＪＰ．ＦｒｏｍＢＲＣＡ１化ＲＡＰ１：ａｗｉｄｅｓｒｅａｄＢＲＣＴｍｏｄｕｌｅｃｌｏｓｅｌ］，ｐｙａｓｓｏｃａｅｄ－－ｔｈＤＮｒｅａｉｒ．Ｓｌｅｔ１９４０：２５３０．ｉｔｗｉＡｐＦＥＢ，９７，（Ｘ１）［１０３］ＤａｎｉｅｌＤＣ．Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔ：ＢＲＣＡｌａｎｄＢＲＣＡ２ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．ＭｉｃｒｏｓｃＲｅｓ－Ｔｅｃｈ２００２５９１：６８８３．，，（）。０４ＥｋｂｌａｄＣＭＷｉｌｋｉｎｓｏｎＨＲ，ＳｃｈｍｋｏｗｉｔＪＷｅｔａｌ．ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＢＲＣＴ］，ｙ，ｄｏｍａｉｎｓｏｆｔｈｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｇｅｎｅｐｒｏｄｕｃｔＢＲＣＡｌ．ＪＭｏｌＢｉｏｌ２００２，，３２０３－；４３１４４２．（）’１０５ＳｉｎｏｒｉＥＢａｎｉＣＰａａＳｅｔａｌ．Ａｓｏｍａｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅ５ＵＴＲｏｆＢＲＣＡｌｇ，ｇ［］，ｐ，－ｇｅｎｅｉｎｓｐｏｒａｄｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃａｕ化ｓｄｏｗｎｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．－２００－Ｏｎｃｏｅｎｅ１２０３３：４５９６４６００．ｇ，，（）Ｔａｖａｎ－１０６ｔｉｇｉＳＳｉｍａｒｄＪＴｅｎＤＨ，ｅｔａｌ．ＮａｔｕｒｅＧ畑ｅｔｉｃｓ２００１２７２：１７２１８０．［］乂，ｇ，，（）ｔ－１０７宁萍ｅａｌ．ＥＬＡＣ２对ＭＣＦ７浸润转移和放射敏感，焦肠，朱巍，乳腺癌细胞［］性的影响．賴射研巧与箱射工艺学报．Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．５．Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１０．４１ 硕壬学位论文＇＃ＭＡＳＴＥＲＳＴＨＥＳＩＳ攻读硕±学位期间参加的科研项目与公开发表的学术论文攻读硕壬学位期间参加的科研项目：＂＂１湖北省国际合作项目：微生物大数据挖掘及医学应用合作研巧［］２０１４－１５（２０１４ＢＨＥ００１７）２０．，＂巧国家社会科学基金重大项目：互联网环境下的语言生活方式与建设和谐的网络＂－语言生活研充（１２＆２Ｄ２２３），２０１３２０１５．＂＂＂［３］国家语委十二五科研规划重点项目：国家语言资源监测语料库建设及相关＂－２０－１２２０１３技术研究ＺＤＩ１２５．（化公开发表的学术论文：［１］ＭｉｎｇｈｏｎｇＦａｎｇ，ＸｉａｏｈｕａＨｕ，ＴｉｎｇｔｉｎｇＨｅ，ＸｉａｎｊｕｎＳｈｅｎ，ＪｕｎｍｉｎＺｈａｏ，ＪｉｅＹｕａｎ．Ｐｒｉｏｒｉ－ｔｉｚｉｎｇＤｉｓｅａｓｅＣａｕｓｉｎｇＧｅｎｅｓＢａｓｅｄｏｎＮｅｔｗｏｒｋＤｉｆｕｓｉｏｎａｎｄＲａｎｋＣｏｎｃｏｒｄａｎｃｅ．０－Ｂ田Ｍ２１４：２４２２４７．［２］ＭｉｎｇｈｏｎｇＦａｎｇ，ＸｉａｏｈｕａＨｕ，ＹａｎＷａｎｇ，ＪｕｎｍｉｎＺｈａｏ，ＸｉａｎｊｕｎＳｈｅｎ，ＴｉｎｇｔｉｎｇＨｅ．ＮＤＲＣ－Ｐ：ＡＤｉｓｅａｓｅＣａｕｓｉｎｇＧｅｎｅｓｒｉｏｒｉｔｉｚｅｄＭｅｔｈｏｄＢ泌ｅｄｏｎＮｅｔｗｏｒｋＤｉ航ｓｉｏｎ她ｄｔｉ２０１５ＲａｎｋＣｏｎｃｏｒｄａｎｃｅ．圧ＥＥＴｒａｎｓａｃｉｏｎｓｏｎＮａｎｏｂｏｓｃｉｅｎｃｅ．．己录用（）ＪｕｎｍｉｎＺｈａｏＴｉｎｔｉｎＨｅＸｉａｏｈｕａＨｕＹａｎＷａｎＸｉａｎｕｎＳｈｅｎＭｉｎｈｏｎＦａｎ口］，ｇｇ，，ｇ，ｊ，ｇｇｇ，ＪｉｅＹｕａｎ．ＡＮｏｖｅｌＤｉｓｅａｓｅＧｅｎｅＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎＭｅｔｈｏｄＢａｓｅｄｏｎＰＰＩＮｅｔｗｏｒｋ．Ｓ旧Ｍ２０１４：３１－１３１４．４２ 硕壬学位雜文ＭＡ＇＃ＳＴＫＲＳＴＨＥＳＩＳ致谢经过几个月的努力，我的硕±论文终于写完了。我在华中师范大学的Ｈ年求学生涯即将结束，在这过去的Ｈ年里太多人给予了我真也的支持与帮助，让我收获良一个僧懂的少年慢慢地走向成熟多，让我从。一一首先，胡小华教授和何婷婷教授我要感谢硕±研究生期间的两位好导师。胡老师是数据挖掘、生物信息学领域的专家，他虽然远在美国，但他为人随和谦逊，不管因为什么事情他都能够耐私的回复并给我们提供有用的指导建议。胡老师每次从国外回来都会给我们做数据挖掘和生物信息学领域的前沿研巧报告，送些研巧报告能帮助我们快速的定位研究方向并了解相关研究领域最前沿的知识。我非常感谢胡老师在我的硕±生涯中对我的鼓励和教导。一位我需要特别感谢的导师就是何老师另。感谢何老师Ｈ年来对我学业上的指导和生活上的无私帮助。何老师思维活跃、治学态度严谨是我为人的楷模。在我遇到挫折时，何老师总能给我鼓励与安慰；在我迷茫无助时，何老师总能给我帮助和建议，；在我骄傲自满时何老师总能给我提醒和告诫。我还要感谢沈显君老师和蒋兴鹏老师、地坚持为我们开，感谢两位老师极有耐屯每周例会，感谢两位老师在生物信息学和工作生活方面给予我的无私帮助与支持。一直关也和支持我的同学我也要感谢。感谢艳姐、赵博、郭博、李鹏、尹浩传和周涛等师兄师姐在学术巧生活上的关也和帮助；感谢陈雅兰、赵艳丽等同届兄弟姐妹们在生活和学习上的照顾和鼓励；感谢袁杰、易阳等实验室师弟师妹们的活泼热情，为实验室增添了很多的欢乐。一我还要特别感谢我的家人，感谢我的女友，感谢他们直来对我的关也和关怀。４３
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