基于分子胶的新型两亲性嵌段共聚物的高效合成及其纳米胶束化研究

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1、上海交通大学博士学位论文基于“分子胶”的新型两亲性嵌段共聚物的题目高效合成及其纳米胶束化研究专业生物学申请学位理学博士姓名杨晴来导师沈玉梅研究员研究方向化学生物学上海交通大学系统生物医学研究院2015年5月申请上海交通大学博士学位论文基于“分子胶”的新型两亲性嵌段共聚物的高效合成及其纳米胶束化研究学校：上海交通大学院系：系统生物医学研究院专业：生物学导师：沈玉梅研究员博士生：杨晴来上海交通大学二零一五年五月StudyofNovelAmphiphilicBlockCopolymersInstructedby“MolecularGlue”andItsMicellization

2、ByQinglaiYangSupervisedbyProf.Yu-MeiShenADissertationSubmittedtoAcademicDegreesEvaluationCommitteeofShanghaiJiaoTongUniversityForPh.D.DegreeInShanghaiCenterforSystemsBiomedicineShanghaiJiaoTongUniversityMay,2015上海交通大学博士学位论文摘要基于“分子胶”的新型两亲性嵌段共聚物的高效合成及其纳米胶束化研究摘要两亲性嵌段共聚物在水溶液中能自组装形成纳米胶束，在抗癌药物的

3、运输及控制释放体系中有着广泛的应用。合成分子量可控、分子量分布较窄及分子结构与组成可以设计的嵌段共聚物是共聚物研究面临的困难之一，因此，研究探索新型高效的嵌段共聚物合成方法是这一领域研究工作的重要内容之一。本文综述了前人有关嵌段共聚物的合成方法，在以共价连接和以超分子化学作用力连接方式合成嵌段共聚物基础上，本文提出了以二重氢键二聚体“分子胶”引导双二硫键形成的嵌段共聚物合成策略，以超分子化学的思想合成了以共价键方式连接的嵌段共聚物。本文利用“分子胶”的引导作用合成了四种智能型嵌段共聚物：还原敏感性嵌段共聚物PEG-PLA，主动靶向作用的还原敏感性嵌段共聚物FA-CSO-P

4、LA，氧化还原双重敏感性嵌段共聚物PEG-DMTK-SS-PLA，三嵌段共聚物PEG-PLA-PEG/PLA-PEG-PLA，并分别研究了它们自组装胶束的载药性能。主要研究内容和结论概述如下：1）基于二重氢键二聚体“分子胶”体系的引导作用合成嵌段共聚物的方法构建。本文设计合成了一类新型的基于二重氢键配对作用的二聚体“分子胶”体系，以PEG和PLA为聚合物片段，在“分子胶”引导作用下通过双二硫键连接的方式可以高效的连接聚合物片段得到目标嵌段共聚物PEG-PLA。以“分子胶”引导双二硫键形成来合成嵌段共聚物PEG-PLA的合成方法，它不仅仅限于PEG与PLA的共聚，也可以应用

5、于其它聚合物的拼接共聚，所以本文提出了一种新型高效的共聚物合成方法。2）基于“分子胶”的还原敏感性嵌段共聚物PEG-PLA的合成及其自组装研究。采用“分子胶”体系成功合成了四组不同分子量的嵌段共聚物PEG-PLA。PEG-PLA自组装胶束的粒径在34到107nm之间说明其具有被动靶向肿瘤细胞的功能；PEG-PLA胶束在还原性的DTT刺激作用下可以有效的控制药物释放；通过荧光显微法和流式细胞法对PEG-PLA载药胶束的细胞内吞作用和在细胞内的药物控制释放进行了测定，实验结果说明PEG-PLA载药胶束可以携带药物上海交通大学博士学位论文摘要进入肿瘤细胞并且在细胞内GSH的刺激

6、作用下释放药物至细胞核；最后采用MTT法对PEG-PLA载药胶束的肿瘤细胞抑制率进行了评价，实验结果说明PEG-PLA载药胶束在细胞内GSH的刺激作用下可以有效的控制药物释放并抑制癌细胞生长。通过“分子胶”体系合成的具有还原敏感性的嵌段共聚物PEG-PLA，它在肿瘤细胞固有的GSH刺激作用下PEG-PLA胶束体系中的二硫键可以发生断裂而达到控制药物释放，“分子胶”体系中的双二硫键赋予了嵌段共聚物PEG-PLA的还原敏感性，PEG-PLA可以作为抗癌药物载体具有良好的应用前景。3）基于“分子胶”的嵌段共聚物CSO-PLA/FA-CSO-PLA的合成及其自组装研究。采用的“分

7、子胶”体系成功合成了功能性嵌段共聚物CSO-PLA和FA-CSO-PLA，采用NMR，FT-IR和GPC对聚合物的结构和分子量进行了表征；-1CSO-PLA和FA-CSO-PLA自组装胶束的CMC值低至0.071和0.045mg.mL说明其具有良好的稳定性，以DLS和TEM对CSO-PLA和FA-CSO-PLA自组装胶束的性质进行了表征，胶束的粒径在分别61和100nm为说明其具有被动靶向肿瘤细胞的功能；CSO-PLA和FA-CSO-PLA胶束在DTT刺激作用下可以有效的控制药物释放；CSO-PLA和FA-CSO-PLA胶束在