螺环及并环胺类53bp1蛋白络合剂的设计与合成

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1、------------------------------------------螺环及并环胺类53BP1蛋白络合剂的设计与合成------------------------------------------DesignandSynthesisofAmidesofSpiroandFusedAminesasLigandsof53BP1Protein作者姓名：王娜专业名称：药物化学指导教师：柏旭教授学位类别：医学硕士答辩日期：2015年05月31日中文摘要题目：螺环及并环胺类53BP1蛋白络合剂的设计与合成专业：药物化学指导教师：柏旭教授甲基化赖氨酸识别蛋白是表观遗传

2、学领域又一个新的研究热点。53BP1蛋白是一类DNA损伤修复因子，甲基化赖氨酸识别蛋白中的一员，它含有识别甲基化赖氨酸残基的串联Tudor结构域，属于Tudor域识别蛋白。当DNA受到损伤时，53BP1蛋白可利用串联Tudor域结合p53因子的双甲基化赖氨酸残基382（p53K382me2），将p53聚集至DNA损伤位点，而在DNA周围的组蛋白H4上，又普遍存在双甲基化赖氨酸残基20（H4K20me2），可使53BP1蛋白更紧密地结合于DNA损伤部位，从而发挥DNA修复功能，调控机体的基因表达，使基因抑制或激活。53BP1蛋白在人体内细胞的生长发育过程中也发挥着重要作用

3、，其表现为：53BP1在正常组织中可以表达，而在乳癌和肺癌中却异常地减少或丢失[34]。53BP1还可以抑制乳腺癌细胞的入侵和转移[31]，抑制卵巢癌肿瘤的生长，并提升机体对凋亡的敏感性等[32]。由此可见，53BP1很有可能成为癌症治疗的又一重要靶点。尽管53BP1蛋白在基因表达调控以及疾病治疗方面有着不容忽视的作用，但是目前，关于其小分子配体活性的文献报道却很少，仅有一篇相关文献。开发53BP1蛋白络合剂，既可以作为生物探针研究53BP1蛋白的生物功能；同时从药物发现角度看，用小分子化合物扰乱蛋白之间的相互作用是一项极具突破性的实验工作。本文，基于体内生物大分子配体

4、以及体外小分子络合物与53BP1蛋白串联Tudor结构域的相互作用关系，遵循53BP1蛋白络合剂所具有的构效关系，采用合理药物设计的策略，设计并合成了三类共11个新颖的螺环及并环胺类小分子53BP1蛋白络合剂定向化合物。我们以2-氨基乙醛缩二甲醇为起始原料，经过6-7步反应最终得到八个并环胺类化合物；又分别以N-苄基-3-哌啶酮盐酸盐、N-苄基-4-哌啶酮为起始原料，经过7-8步反应最终得到三个螺环胺类化合物。我们的合作伙伴——美国北卡罗来纳大学的Frye教授课题组就是利用IAlphaScreen法对这11个化合物进行了生物活性测试。初筛活性测试数据显示，其中化合物2-

5、7b、2-7c以及2-7d对53BP1蛋白表现出一定的生物活性，这三个并环胺类化合物均为单取代芳香酰胺化合物。结果表明，溴取代芳环尤其是并环胺对化合物的活性非常关键。我们推测该系列并环胺与结合口袋中的极性氨基酸残基可形成氢键，从而提高其络合能力；而且苯环也可能与结合口袋周围的芳香氨基酸残基有-作用，有利于稳固蛋白结合能力。在初筛活性基础上，我们又围绕并环胺类化合物进一步进行构效关系研究。在保留关键作用基团——2-甲基-2,7-二氮杂-二环[3.3.0]辛烷的前提下，我们针对活性化合物的芳环位置设计并合成了21个化合物，期望得到活性和选择性都较好的先导化合物,为今后更

6、深入地研究53BP1蛋白络合剂奠定了一定的基础。关键词：甲基化赖氨酸识别蛋白，表观遗传学，53BP1，53BP1蛋白络合剂，螺环及并环胺IIAbstractTitle:DesignandSynthesisofAmidesofSpiroandFusedAminesasLigandsof53BP1ProteinMajor:MedicinalChemistryAdviser:ProfessorXuBaiMethyl-lysinerecognitionproteins,havebecomeanotherhotspotintheepigeneticsfield.53BP1(p53

7、bindingprotein1)isaclassofDNArepairingfactorsandamemberofthemethyl-lysinerecognitionproteins.53BP1containscanonicaltandemTudordomainswhichrecognizethemethyl-lysineresidues.UponDNAdamage,thetumorsuppressorp53undergoesdimethylationatLys382(p53K382me2),andthisposttranslation