缺锌对异氟醚麻醉阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆功能的影响及机制研究

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1、前言阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）是一种逐渐发展的神经退行性疾病，AD的病因还不十分清楚，可能是遗传和环境因素共同作用诱发的结果，而老龄是其重要诱发因素。目前研究显示，65岁以上的老年人中阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）的发病率约为12％，85岁以上的老年人AD的发病率约达50％，AD已成为当前老年医学所面临的最为严峻的问题之一。随着麻醉理念的不断更新以及麻醉技术的不断提高，老年患者全麻下手术在临床广泛应用，随之而来引人关注的问题是全麻对老年及合并

2、AD等神经变性疾病病人的影响，这是麻醉学领域近年来研究的热点课题之一。近年来流行病学调查和大量的研究发现，全麻药物显著增加AD发病的风险，加重AD神经病理改变。临床研究表明，全麻能够降低AD的发病年龄和增加AD的发病率，加重AD的症状和神经病理过程。目前全世界每年有2.3亿人在接受麻醉和手术，其中接受麻醉的AD患者达800万以上，对于这些患者可能存在一个巨大的麻醉安全风险和隐患。因此，全麻药促进阿尔茨海默病发病的机制、其影响因素及如何防治的研究成为目前麻醉学领域亟待解决的临床重大课题之一。锌是重要的生

3、命元素，是维持大脑正常功能所必需的微量元素，与学习记忆等脑功2+2+能密切相关。最近研究证实Zn在神经变性疾病AD的发病机制中起着重要作用，Zn2+是AD病变时淀粉样斑块和淀粉样脑血管病的重要组成部分，Zn能够使神经细胞内tau2+高度磷酸化。在小鼠模型和AD病人的研究发现，AD时存在Zn稳态的失衡。研究表明锌稳态失衡（缺锌）能够加重AD模型小鼠神经病理进程和认知功能障碍，增加APP转基因小鼠中淀粉样蛋白斑块的容积，引起神经元严重损害，导致包括AD等在内多种神经变性疾病的发生。吸入麻醉药异氟醚是临床常

4、用的全麻药物。研究证实异氟醚麻醉具有潜在的AD神经毒性作用，长时间或重复暴露异氟醚能够促进AD神经病理进程和加剧AD病情的进展。动物研究发现，临床相关浓度的异氟醚能够诱导神经细胞凋亡，加速β淀粉样蛋白（beta-amyloidprotein,Aβ）聚集，加剧AD神经病理进程，产生一个与AD病人相似的认知功能缺陷和脑损伤。但缺锌是否成为吸入麻醉药异氟醚促进AD发病的一个重要风险因素，缺锌能否加剧吸入麻醉药对AD神经毒性作用和学习记忆损害尚不清楚。I为阐明该问题，本项目拟以8月龄APP/PS1双转基因小鼠

5、为研究模型，采用目前临床上常用的吸入全麻药异氟醚，通过神经形态学、分子生物学及行为学方法，研究缺锌条件下异氟醚麻醉AD模型小鼠对学习记忆功能的影响及其分子机制。试图阐明全麻药的中枢神经毒性机制、其相关影响因素及其防治方法策略，对锌营养缺乏AD人群和认知功能障碍病人的临床麻醉用药以及麻醉方案的选择提供实验依据。II中文摘要缺锌对异氟醚麻醉阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆功能的影响及机制研究背景：阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）又称老年性痴呆，是一种常见的老年神经变性疾病，是人类痴呆

6、的主要原因，目前尚无有效治疗措施。目前研究显示，65岁以上的老年人中AD的发病率约为12％，85岁以上的老年人AD的发病率约达50％，AD已成为当前老年医学所面临的最为严峻的问题之一。随着麻醉理念的不断更新以及麻醉技术的不断提高，老年患者全麻下手术在临床广泛应用，随之而来引人关注的问题是全麻对老年及合并AD等神经变性疾病病人的影响，这是麻醉学领域近年来研究的热点课题之一。AD的病因还不十分清楚，可能是遗传和环境因素共同作用诱发的结果，而老龄是其重要诱发因素。近年来流行病学调查和大量的研究证实，全麻药物

7、也是AD的诱发因素，能够增加AD发病的风险，加重AD神经病理改变。临床研究表明，全麻能够降低AD的发病年龄和增加AD的发病率，加重AD的症状和神经病理过程。与局麻比较，全麻能够明显增加心脏手术病人AD的发病风险。目前全世界每年有2.3亿人在接受麻醉和手术，其中接受麻醉的AD患者达800万以上，同时AD的发病具有隐匿性，在临床发病前可有长达15~30年的临床前期（临床症状不明显），临床上接受全身麻醉（手术治疗）的老年患者中可能有相当一部分处于AD临床前期，对于这些患者可能存在一个巨大的麻醉安全风险和隐患

8、。因此，全麻药促进阿尔茨海默病发病的机制、其影响因素及如何防治的研究成为目前麻醉学领域亟待解决的临床重大课题之一。锌是重要的生命元素，是维持大脑正常功能所必需的微量元素，与学习记忆等脑功能密切相关。在哺乳动物中枢神经系统，锌与多种金属蛋白酶活性区结合，调节这些酶的活性，还以神经递质或调质的形式调节脑功能，在学习记忆功能中起重要作用。全世界有25%的AD人群存在锌缺乏，其血锌水平降低。AD时血锌降低与认知功能损害密切相关。研究表明缺锌能够加重AD模型小鼠神