帕金森大鼠运动节律和睡眠—觉醒周期的变化及其机制研究

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1、帕金森大鼠运动节律和睡眠-觉醒周期的变化及其机制研究TheMechanismStudyonRest-activityandSleep-wakingCircadianDysfunctioninParkinsonianRats作者姓名：韩玉亮专业名称：神经病学指导教师：杨薇教授学位类别：医学硕士答辩日期：2015年5月29日中文摘要帕金森大鼠运动节律和睡眠-觉醒周期的变化及其机制研究帕金森病（Parkinson'sdisease,PD）是一种神经系统变性疾病，病理改变是黑质致密部多巴胺能神经元变性，神经元

2、中路易小体形成。PD运动症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势不稳等。同时，PD还存在一些非运动障碍症状，如精神障碍、节律异常或者心理障碍等。其中，节律异常尤其是睡眠障碍在PD患者中普遍存在，对患者生活质量影响很大。近些年来，与PD相关的睡眠障碍引起了广泛关注。目的：观察PD大鼠运动节律及睡眠--觉醒周期的变化，研究大脑核团在PD非运动症状发生中的作用，探讨PD可能的发病机制，从而为PD临床诊疗提供理论依据。方法：本实验选择雄性Wistar大鼠60只，随机分为Sham组和PD组，通过单侧mfb内注

3、射6-OHDA建立偏侧PD大鼠模型。（1）通过跑轮运动的行为学检测观察大鼠运动节律变化；（2）应用神经电生理技术记录大鼠的脑电活动反映睡眠--觉醒周期变化；（3）应用免疫荧光技术测定大鼠黑质TH阳性细胞数变化；（4）应用免疫组织化学方法测定大鼠缰核、蓝斑和中缝背核神经元细胞色素C氧化酶活性变化；（5）应用高效液相色谱技术检测大鼠中缝背核5-HT含量变化；（6）应用实时定量PCR技术检测大鼠黑质和外侧缰核节律基因Per2mRNA表达。结果：（1）PD大鼠基本活动节律保持完整，但是运动节律发生变化，日间及

4、夜间的平均跑轮转数均明显减少（P﹤0.0001）；（2）PD大鼠的睡眠--觉醒周期发生改变。PD大鼠总睡眠时间增多，觉醒时间减少，其中ZT06-ZT11NREMS增多明显（P<0.05），ZT0-ZT05REMS减少明显（P<0.05）；（3）PD大鼠黑质酪氨酸羟化酶染色结果发现TH阳性细胞数明显减少（P<0.05）；（4）PD大鼠外侧缰核细胞色素C氧化酶活性明显增高（P<0.05），而中缝背核、蓝斑及被盖背外侧核神经元COX活性显著降低（分别为P<0.001，P<0.05和P<0.001）；（5）P

5、D大鼠中缝背核内5-HT分泌下调，正常节律发生变化，日间ZT06时5-HT产生明显减少（P<0.0001）；（6）在黑质和外侧缰核，PD大鼠节律基因Per2mRNAI的表达在四个时间点均没有明显变化（P>0.05）。结论：（1）PD大鼠存在运动节律及睡眠--周期的改变，5-HT正常分泌节律的改变可能参与其中；（2）脑内多个相关核团参与了帕金森病的节律改变，包括SCN、LHb、DRN、LC及LDT等。关键词：帕金森病，睡眠--觉醒周期，运动节律，外侧缰核，中缝背核，视交叉上核，5-羟色胺IIAbstra

6、ctTheMechanismStudyonRest-activityandSleep-wakingCircadianDysfunctioninParkinsonianRatsParkinson'sdisease(PD)isaprogressiveneurodegenerativedisorder,resultedfromthedeathofdopamine-generatingcellsinthesubstantianigra,aregionofthemidbrain.ThepathologyofPD

7、ischaracterizedbyLewybodiesinneurons,theaccumulationofalpha-synucleinintoinclusions.Majorclinicalfeaturesaremovementdisorders,includingtremor,rigidity,bradykinesia,posturalinstability,etc.andnon-movement-relatedsymptomsincludingpsychiatricdisorders,emot

8、ionaldisorders,circadiandysfunction,andautonomicdysfunction.Circadiandysfunctions,especiallysleepdisorders,areverycommoninPDpatients,whichusuallybringheavyburdenonthem.Recently,PDrelatedsleepdisordersispaidmoreandmoreconcerninPDr