代谢重构在ut-b基因敲除小鼠心肌肥大发病机制中的作用

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1、代谢重构在UT-B基因敲除小鼠心肌肥大发病机制中的作用TheroleofmetabolicremodelingincardiachypertrophypromotedbyUT-Bgeneknockoutinmice作者姓名：杜艳伟专业名称：病理学与病理生理学研究方向：心血管病理生理学指导教师：张灵教授学位类别：医学博士培养单位：基础医学院论文答辩日期：2015年6月1日授予学位日期：年月日论文评阅人：答辩委员会组成：姓名职称工作单位姓名职称工作单位盲审专家孟丹副研究员复旦大学主席李玉林教授吉林大学盲审

2、专家李庆昌教授中国医科大学委员金宁一教授中国人民解放军军事医学科学院祝世功教授北京大学王恩华教授中国医科大学李晓萌教授东北师范大学刘强教授大连医科大学李杨教授吉林大学孙连坤教授吉林大学本博士论文在以下项目的资助下完成1.国家自然科学基金面上项目，尿素通道B基因敲除小鼠线粒体功能障碍机制与实验治疗（NO.81171817）2.国家自然科学基金面上项目，心肌代谢重构在尿素通道B基因敲除导致小鼠发生心肌肥大中的作用机制（NO.81370240）3.国家自然科学基金青年基金项目，NO在尿素通道蛋白B基因敲除所

3、致心肌肥大中的作用及机制（NO.30900518）4.吉林大学创新中心项目，NO与血管紧张素在UT-B基因敲除致小鼠心肌肥大中的作用与机制（编号2014030）5.吉林大学青年科技创新基金项目，尿素通道蛋白B基因敲除小鼠线粒体功能障碍的机制（编号2013）前言心肌肥大是心脏疾病进展的一个主要预后因子。它是心脏对各种生理和病理环境的自适应过程，常和各种疾病如缺血性心脏病，高血压和糖尿病相联系。长期心肌应激和适应性肥大，心脏逐渐发展出现间质纤维化、收缩功能障碍、能量不足、心肌细胞死亡等一系列非适应性变化，

4、增加了心脏衰竭和猝死的危险性。即使只是中度心脏舒张期功能障碍也使心血管疾病的死亡率相应增加了8-10倍。近些年，防治心肌肥大和心衰的策略主要集中在抑制神经-内分泌系统的过度活化上，虽缓解了病人的临床症状，延缓了心功能的减退，但仍阻止不了心肌肥大恶化的进程。因此，深入研究心肌肥大的基因、蛋白和代谢等方面的发病机制，有利于制定新的治疗策略，治疗或阻止心肌肥大的发生及进展。尿素通道B（UreaTransporterB,UT-B）是介导尿素快速跨膜转运的膜通道蛋白，在肾脏、心脏、脑等多种组织表达。本研究组前期

5、发现UT-B在心脏表达，UT-B基因敲除可导致小鼠血清、心脏尿素水平增高，发生随龄加重的心室壁增厚（52周）、心脏功能下降和间质纤维组织增生。左室心肌差异蛋白组学结果表明，16周时UT-B敲除小鼠糖酵解和脂肪酸β氧化关键酶表达发生明显调变，提示心肌能量代谢障碍及继发的内环境变化可能是UT-B基因敲除小鼠心肌肥大的发病机制。在此基础上，本研究拟对UT-B基因敲除小鼠与野生型小鼠对比研究，观察二者在増龄或压力负荷下心脏形态和功能的变化，进一步验证UT-B基因敲除小鼠对心肌肥大的易感性，并分析心肌细胞葡萄糖

6、代谢、脂肪酸代谢及线粒体功能在两个基因型小鼠之间的差异，揭示心肌代谢重构、氧化应激水平增加在UT-B敲除导致小鼠发生心肌肥大中的作用机制，寻找防治心肌肥大的新的药物靶点。I中文摘要代谢重构在UT-B基因敲除小鼠心肌肥大发病机制中的作用背景：尿素通道B（UreaTransporterB,UT-B）是介导尿素快速跨膜转运的膜通道蛋白，在肾脏、心脏、脑等多种组织表达。前期工作发现UT-B基因敲除可导致小鼠血清、心脏尿素水平增高，16周龄时发生心脏传导阻滞，在老龄时左室重构、心脏功能下降、间质纤维组织增生。左

7、室心肌差异蛋白组学结果表明，UT-B基因敲除小鼠糖酵解和脂肪酸β氧化关键酶表达明显异常。因此提出UT-B缺失使细胞内尿素堆积导致心肌能量代谢异常，引起心肌肥大的假说。本研究拟观察UT-B基因敲除小鼠在增龄负荷（52周龄）及压力负荷（16周龄腹主动脉缩窄4周）后心脏的形态学改变，与野生型小鼠之间进行对比，探讨UT-B基因敲除小鼠对心肌肥大的易感性，检测16周和52周UT-B基因敲除小鼠心肌葡萄糖氧化、脂肪酸氧化和糖酵解水平及线粒体功能，与野生型小鼠进行差异对比分析，进而验证上述假说，揭示心肌代谢重构在U

8、T-B敲除导致小鼠发生心肌肥大中的作用机制，寻找防治心肌肥大的新的靶点。1.UT-B基因敲除小鼠在慢性应激负荷时更容易发生心肌肥大对52周龄的UT-B基因敲除小鼠的心脏形态学变化进行系列研究，结果发现心脏重量增加，细胞直径增大，间质纤维化，发生明显心肌肥大。心脏组织MDA水平增加(p<0.05)、SOD蛋白表达和活性下降(p<0.05)，ANP表达增加(p<0.05)，电镜结果显示心肌线粒体肿胀、脂滴增加，提示脂肪代谢障碍、氧化应激水平增加可能参加其发病