截短侧耳素衍生物的设计合成及生物活性研究

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1、密级:论文编号:中囯农业科学院学位论文；.、、，.-:④.每截短侧耳素衍生物的设计合成及生物活性研究，、挺，Design,SynthesisandBiologicalActivityofPleuromutilinDerivatives說博士研究生：刘惠娴指导教师：薛飞群研究员‘4、，.、;、.v..：W^•申请学位类别：农学博士/1*'.•、、‘’：产”汾，、、：7专业：兽药学研宄方向：药物化学•知'.^*vw.....,>••(广•，‘、:.，，、、、培养单位：上海兽医研究所研宄生院2015年5月r::v独创性声明本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽

2、我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人己经发表或撰写过的研宄成果，也不包含为获得中国农业科学院或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研宄所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：时间：xf年d月$曰关于论文使用授权的声明本人完全了解中国农业科学院有关保留、使用学位论文的规定，即：中国农业科学院有权保留送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同意中国农业科学院可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。研宄生签名时间：Xj年Y月(7$曰中国农

3、业科学院博士学位论文评阅人、答辩委员会签名表论文题目截短侧耳素衍生物的设计合成及生物活性研究论文作者刘惠娴专业兽药学研究方向药物学指导教师薛飞群培养单位(研究所、中心）上__研究if%二纪t-.〇姓名职称单位专土—盲评///评阅盲评////人肓评////答辩7江善祥教授南京农业大学基础兽医学主i席华修国教授上海交通大学预防兽医学y李绍顺教授上海交通大学兽药学/

4、2,杨锐乐研究员上海兽医研究所中兽医学辩王权研究员上海兽医研究所预防兽医学丄委张丽芳研究员上海兽医研究所兽药学员费陈忠研究员上海兽医研究所兽药学会议记录（秘书）顾惠明论文答辩时间地点2015年5月25日，上海兽医研究所密级:论文编

5、号:中国农业科学院学位论文截短侧耳素衍生物的设计合成及生物活性研究DesignSynthesisandBiologicalActivityofPleuromutilinDerivatives博士研究生：刘惠娴指导教师：薛飞群研究员申请学位类别：农学博士专业：兽药学研究方向：药物化学培养单位：上海兽医研究所研究生院2015年5月Secrecy:No.ChineseAcademyofAgriculturalSciencesDissertationDesignSynthesisandBiologicalActivityofPleuromutilinDerivativesPh.D.Candidat

6、e：HuixianLiuSupervisor：Prof.FeiqunXueMajor：DoctorofAgronomySpecialty：MedicinalChemistryMay2015摘要抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中产生的具有抗病原体或其它生物活性的一类次级代谢产物，能干扰其他细胞的正常生长发育。抗生素对细菌、霉菌、支原体、衣原体、螺旋体等致病微生物具有良好的抑制和杀灭作用，但对病毒无效，如流感病毒。同时其对人和动物具有一定的毒副作用，即便以治疗剂量给药。自1943年青霉素用于临床至今抗生素的种类已达几千种，应用于临床的

7、也有几百种之多，主要来源是从微生物培养液提取或半合成。截短侧耳素是由Kavanagh于1951年报道发现的具有抗菌活性的化合物，从真菌担子菌属（Pleurotuspasseckerianus）中分离得到的具有5-6-8三环二萜结构的化合物，它可以抑制革兰氏阳性菌和支原体的生长。通过对不同截短侧耳素衍生物与耐辐射奇球菌核糖体大亚基形成的晶体结构的研究发现，截短侧耳素的母核与PTC的A位点结合，他们的C14侧链则伸向了肽基转移中心核糖体的P位点，该侧链的存在可以阻止氨酰基转移核糖核酸与P位点结合而抑制肽基转移酶的活性，使细菌蛋白质的合成受阻，从而抑制细菌的生长。该类化合物只选择性的抑制原核细胞

8、蛋白质的合成，对真核细胞没有影响，也不与哺乳动物的核糖体相互作用，且不易与其他抗生素产生联合耐药性。本文对截短侧耳素的构效关系、作用机制和研究现状进行了仔细研究和归纳总结，在此基础上设计合成了三大类，共44个新衍生物，第一类以哌嗪环为连接臂末端用烷胺基或芳胺基作为亲水基团和氢键供体，共设计合成了19个化合物；第二类同样以哌嗪基团为连接臂，依据孪药原理，以磺胺类药物的主要药效团对氨基苯磺酰基作为末端活性基团，共设计合成了9