慢性移植物抗宿主病小鼠模型的建立及鉴定

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1、Ｊ分类号密级ＵＤＣ编号讀省＃爹硕壬学位论文巧性＃植物抗宿主病小鼠模型的建立及鉴定Ａｎｅｓ化ｂｌｉｓｈｍｅｎｔａｎｄａｒｅＭｍｉｎａｒｓｔｕｄｏｆａｃｈｒｏｎｉｃｐｙｙｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔ舶说ａｓｅｍｏｄｅ！董嘉瑜导师巧名杜巧教授专业名称内科学（血痛廣学）巧养类型全日制专业型论义推交日期２ＭＳ今５月１２扫南方医科大学２０１２级硕击学位论文慢性移植物抗宿主病小鼠模型的建立及鉴定Ａｎｅｓ化ｂＵｓｈｍｅｎｔａｎｄａｒｅｌｉｍｉｎａｒｓｔｕｄｏｆａｃｈｒ

2、ｏｎｉｃｐｙｙｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｅｌｇ课题来源：阻断ＳＴＡＴ３调控Ｔｈｌ７／Ｔｒｅｇ平衔抑制ｃＧＶＨＤ的实验研究学位申请人童嘉砖导师姑違杜欣教授专业違称内科学（血液病学）培养类型全日制专业型培养层次硕去所在学晓第二略床區学院答辩委员会主席李扬秋教授答辩委员会委貢翁建宇教授董秀媚教授吴穗蔚教授＾罗成伟教授％２０１５年０５月１２日广州硕去学位论文慢性移植物抗宿主病小鼠模型的建立及鉴定硕±研究生：童嘉巧指导老师：杜欣摘要移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ）是发病率和病死率均高的

3、异基因造血干细胞移０－ＨＳＣＴ）后并发症植（址。即使是由人类白细胞抗原（ＨＬＡ）完全或基本相合的同胞作为供者，并旦预防性地使用免疫抑制剂，仍然难Ｗ阻止ＧＶＨＤ的发生，ａ－ｌ并且ＧＶＨＤ会对刚刚经历过化疗和ｌｏＨＳＣＴ患者的生存质量和生存率造成严重的影响。ｃ－慢性移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ）为ａｌｌｏＨＳＣＴ后的远期并发症，有着发生率高、生存率低、严重影响患者生存质量等特点。ｃＧＶＨＤ复杂的发病机制尚未被充分Ｔ解，因此建立ｃＧＶＨＤ动物模型Ｗ深入探索ｃＧＶＨＤ显得很有必要。目前国际上最常巧的ｃＧＶＨＤ动物模型为小鼠模型。根据模型表现和构建方法的差异，可Ｗ将模

4、型分为四类：硬皮病样ｃＧＶＨＤ小鼠模型，狼疮样ｃＧＶＨＤ小鼠模型－硬皮病样ｃＧＶＨＤ小鼠模型和胸腺功能缺陷导致的ｃＧＶＨＤ小，狼疮鼠模型。这几种模型并不是互相独立的，但也各有特点。本文所拟建立的硬皮病样ｃＧＶＨＤ小鼠模型应用广泛，其特点为Ｗ类似于人类硬皮病的皮肤纤维化为特征、肺、唾液腺等器官，而队送类表现为主的ｃＧＶＨＤ可出现，可累及肝－。在多达１０％１５％的患者中此模型的分子病理学基础为主要组织相容性复合体（ＭＨＣ）相合而有众多的次要组织相容性抗原（ｍｉＨＡ）不合。建立本模型的一受鼠多需要接受致死剂量的全身放射（ＴＢＩ）．Ｄ２．，国外的范例之为ＷＢ１０为

5、供鼠，ＷＢＡＬＢ／Ｃ为受鼠。Ｉ摘要Ｔ细胞被认为参与了ｃＧＶＨＤ的形成和加重的全程。如果单纯输注供鼠的骨髓细胞（ＢＭＣ）（几乎不含Ｔ细胞）给受鼠，则不能发生ｃＧＶＨＤ。因此，在一建立ｃＧＶＨＤ模型的过程中，般会将供鼠来源的骨髓细胞与含有巧高比例Ｔ一细胞的脾细胞（ＳｐＣ）混合后起回输给受鼠，从而诱发受鼠的ｃＧＶＨＤ。改变脾细胞输注量可能会影响移植物中Ｔ细胞的比例，从而影响ｃＧＶＨＤ进程。而骨髓细胞中含有的闻充质干细胞和髓源抑制细胞等免疫抑制性细胞被逐渐发现，提示了骨髓输注可能会对ｃＧＶＨＤ的进程有免疫抑制的效果。尽管有较多的构建ｃＧＶＨＤ小鼠模型的

6、方案，但在构建小鼠ｃＧＶＨＤ模型中，还没有关于改动骨髓与脾细胞输注比例是否会对移植成功率和模型稳定性产生影晌的研究。一一一ＣＤ４＋Ｔ细胞中有功能相异的两大亚群Ｔｈｌ细胞和Ｔｈ２细胞。些研究认为，Ｔｈｌ细胞主导了急性移植物抗宿主病（ａＧＶＨＤ），并且可能因分泌－ａｍ－、心ＩＦＮｇｍａ、正２１２等而诱发了细胞因子风暴，从而激活扣２细胞，通过正－４－－、正５、比１０ｃＧＶＨＤ等的作用，导致的发生。研究表明Ｔｈｌ细胞相关的细胞因子通常在ｃＧＶＨＤ时期表达较低，而同时邱２细胞相关的细胞因子却在ｃＧＶＨＤ进程中发挥着重要的作用，并有可能因此抑制了Ｔｈｌ、Ｔｈｌ７等细

7、胞的増殖和相关细胞因子的分泌，因为Ｔｈｌ和Ｔｈ２细胞及其相关细胞因子之间通常－－呈措抗作用。同时、－５、Ｔｈ２细胞相关细，比４正正１３等部分胞因子被证明能ｃ够刺激纤维母细胞增殖，促进胶原沉积，这些特性被证明与硬皮病样ＧＶＨＤ小鼠模型的特征性纤维化有着直接的关系。尽管Ｔｈｌ细胞主导的ＧＶＨＤ也能有同样甚至更加猛烈的炎症反应，但是Ｔｈｌ细胞分泌的细胞因子并不能使纤维母细胞增生并促进胶原的沉积，说明了上