面肩肱型肌营养不良症表型-基因型4q35-D4Z4_PAS区域甲基化相关研究

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1、分类号：R746.2学校代码：10392学科专业代码：100204学号：2151003035硕士学位论文面肩肱型肌营养不良症表型-基因型4q35-D4Z4/PAS区域甲基化相关研究AssociationofPhenotype-genotypeandMethylationin4q35-D4Z4/PASregionofFSHD学位类型：医学硕士所在学院：第一临床医学院申请人姓名：林晓丹学科、专业：神经病学导师：王志强副教授研究起止日期：2015年9月至2018年7月答辩委员会主席：熊志奇教授答辩日期：2018年05月20日二○一八年六月福建医科大学硕士学位论文福建医科大学硕士学位论文目录英文缩略

2、词表„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„1中文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„2英文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„4第一部分面肩肱型肌营养不良症Ⅰ型(FSHD1)表型-基因型与4q35-D4Z4/PAS区域甲基化相关研究前言„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„7材料和方法„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„10结果„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„21讨论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„29第二部分一个面肩肱型肌营养不良症Ⅱ型(FSHD2)家系表型和分子遗传学特征前言„„„„„„

3、„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„33材料和方法„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„33结果„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„38讨论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„42结论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„44参考文献„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„45综述„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„52已发表文章„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„63致谢„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„64福建医科大学硕士学位论文附录英文缩略词表英文缩写英文全称中文全称FSHDf

4、acioscapulohumeralmuscular面肩肱型肌营养不良dystrophy症SMCHD1structuralmaintenanceofchromosomesflexiblehingedomaincontaining1CSSClinicalSeverityScoring临床严重程度评分ORFopenreadingframe开放阅读框MMTmanualmuscletesting徒手肌力测评PASpolyadenylationsignal多聚腺苷酸信号SSLPsimplesequencelengthpolymorphism简单序列长度多态性PFGEPulsedFieldGelElec

5、trophoresis脉冲场凝胶电泳DRsD4Z4repeatsD4Z4重复数DUX4Doublehomeobox41福建医科大学硕士学位论文面肩肱型肌营养不良症表型-基因型与4q35-D4Z4/PAS区域甲基化相关研究摘要背景与目的面肩肱型肌营养不良症（FacioscapulohumeralMuscularDystrophy,FSHD;OMIM158900）是继假肥大型肌营养不良症（DMD）和强直型肌营养不良症(DM)之后最常见的肌营养不良症，发病率约1：20000。一般青少年期起病，表现为不对称性肌无力和肌萎缩，主要累及面肌、肩胛带肌和上臂肌群，逐渐向下进展累及躯干肌和下肢肌群。FSHD

6、根据分子机制可以分为FSHD1和FSHD2，FSHD1和FSHD2具有相似的临床表型。其中FSHD1约占95%，主要由4q35区的D4Z4拷贝数缺失（<10单位）引起D4Z4的低甲基化和DUX4的去抑制表达。FSHD2约占5%，存在正常的D4Z4序列，主要由SMCHD1基因突变导致DUX4异常表达及D4Z4广泛的低甲基。两型FSHD均与上游3-kb处一段特异性单序列长度多态性片段（simplesequencelengthpolymorphism，SSLP）和下游10-kb处一段特殊的等位序列4qA/4qB存在密切连锁关系，只有与特异性的SSIP-4qA基因型共存才导致FSHD。本研究在已建立

7、规范化FSHD诊疗流程的基础上，发现家系内FSHD患者存在显著的临床异质性，而单纯的D4Z4拷贝数缺失的程度已无法解释，甲基化程度是否能提示表型差异严重程度。通过对我国330例FSHD1患者及一个FSHD2家系的临床表型、基因型以及甲基化进行研究。证实甲基化水平与临床表型相关关系,使甲基化检测成为一项新的辅助诊断，有助于完善FSHD分子诊断以及评估表型的严重程度。研究对象和方法研究对象：330例FSHD1患者