trb3介导高血压心脏重构的作用和机制

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1、京碱如皆聲從中画聲３刮聲於硕±研究生学位论文北京协和医学院研究生院ＴＨＥ巧ＳＦＯＲＭ．Ｓ．ＤＥＧＲＥＥＣｈｉｎｅｓｅｌｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａＣｏｌｅｅｇ学校代码：００２３１学号：Ｓ２０１２００８０３３硕±学位论文ＴＲＢ３介导高曲風ＩＬ＼脏重构的作巧和机制Ｔｈｅ－ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＴＲＢ３ａｒａｖａｔｅｄｒｅｓｓｕｒｅｏｖｅｒｌｏａｄｎｄｕｃｅｄｇｇｉｐｃａｒｄｉａｃｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ所院；药物研

2、究所姓名；刘晓波指导教师；胡卓伟研究员导师小组：胡卓伟林巧学科专业；药理学研究方向：分子免疫药理学完成日期：２０１５年５月８日ＴＨＥ巧ＳＦＯＲＭ．Ｓ．ＤＥＧＲＥＥＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ目录１摘要Ａｂｓｔｒａｃｔ３一５综述调控也肌肥厚信号通路的研究进展５摘要１２参考文献一ＲＢ第部分Ｔ３介导离血皮也肌重构的作用机制１４１４摘要１６前胃＃料和施１８２１

3、结果３２１干扰ＴＲＢ改善也肌肥厚，降低也肌纤维化过表达ＴＲＢ３上调也肌Ｐ５３的含量２２ＴＲＢ３上调胞浆中的Ｐ５３的含量２４ＴＲＢ３与胞浆中Ｐ５３存在蛋白质相互作用２５ＴＲＢ３参与也肌细胞线粒体自幢２６９職２３１参考文献第二部分阻断ＴＲＢ３／ｐ６２相互作用防治高血压也肌肥厚巧３３摘要３４ｍｍ材料和方法％结果３９－肥厚也肌组织中正６及正－１７３９增加ＴＲＢ３与Ｐ６２在也肌浸润细胞中呈现高表达４０Ｐｅ２－Ａ２Ｐ４多肤ｐ降低肥厚也肌组织６２阳性浸網细胞１Ｐｅ２－Ａ２４２

4、多化ｐ改变也肌肥厚组织炎症状态Ｐｅ２－Ａ２４３多肤ｐ能够治疗也肌肥厚Ｍ４５论７参考文献４缩略词表（Ａｂｂｒｅｖ）ｉａｔｉｏｎ４９致谢５０ＴＨＥＳＩＳＦＯＲＭ．Ｓ．ＤＥＧＲＥＥＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ摘要ｔｙ■也肌肥厚巧也脏纤维化为特征的也脏异常重构是高血皮也脏病的核也病理改变，是造成慢性也为衰竭的主要原因。必肌肥厚是指也脏在遗传、环境或生，理病理因素作用下为了适应也脏系血做功増

5、加而出现的也脏重量和体积增加，。ＴＲＢ３Ｔｒｉｂｂｌ它不仅包含也肌细胞的肥大，而且伴有也脏间质的改变作为ｅｓ家一参与包括器官纤维化、癌症及也血管等多种疾病的发生和发展并调族成员之，节代谢、细胞分化、调亡、应激和胶原表达等生理过程。新近研究证明，抑制ＴＲＢ３可改善小鼠也肌病症状，降低也肌纤维化与脂质浸涧，下调炎症水平。我们前期发现ＴＲＢ３在肥厚也肌细胞Ｗ及也肌浸涧细胞中高表达。基于Ｗ上理论和一研究结果，本文进步对ＴＲＢ３是否能够介导高血压也肌重构及可能的机制进行了探讨。具体内容主要分为Ｗ下两部分：１．ＴＲＢ３介导高血压也肌

6、重构的作用机制。我们采用了腹主动脉狭窄（ＡＡＣ）诱导的高血皮性也肌肥厚模型进行试验３ＴＲＢ３和验证，结果发现，压力负荷型也肌肥厚小鼠也脏中高表达ＴＲＢ，干扰后可Ｗ改善也肌肥厚Ｗ及也脏纤维化程度。此外，我们还发现也脏过表达ＴＲＢ３盾上调也肌Ｐ５３含量，且大量表达的Ｐ５３主要分布于胞浆，干扰ＴＲＢ３后Ｐ５３Ｐ５３ＴＲＢ３ＴＲＢ３可的含量也随之降低。说明胞浆中的与的关系密切，提示能与Ｐ５３之间存在相互作用。激光共聚焦实验和免疫共沉淀的方法证实在也肌组织内ＴＲＢ３与Ｐ５３存在蛋白质的相互作用，且Ｐ５３和ＴＲＢ３的Ｃ端和ＫＤ端结构域有

7、一明显的相互作用。胞外的Ｐ５３的个重要的生理功能就是参与调节线粒体自唆特异性通路，保持细胞氧化应激信号稳态，由此我们推测ＴＲＢ３通过上调胞浆中Ｐ５３的含量进而调控细胞线粒体自隨。基于Ｗ上假说，我们检测了也肌原代细胞过表达ＴＲＢ３后线粒体自帷的变化情况。我们发现当也肌细胞过表达ＴＲＢ３后，ＬＣ３和Ｔｏｍ２０在细胞中的共聚积现象减弱，并且ＴＲＢ３后可通过Ｎｉｘ途径抑制线粒体自帷，并引发也肌组织内线粒体氧化损伤。２．阻断ＴＲＢ３／ｐ６２相互作用防治离血压也朋ＪＥ厚。Ｂ＂＂实验室前期发现ＴＲ３可与自嗦过程中重要的货车蛋白Ｐ６２结合，

8、并且通６２的降解引发多种细胞的功能奈訊３一过干扰Ｐ。针对ＴＲＢ这铅点，实验室